Elucidating the molecular mechanisms underlying Kabuki syndrome using patient-derived cortical organoids
Das Kabuki-Syndrom, eine seltene, angeborene Krankheit, ist durch besondere, an japanische Theaterschauspieler erinnernde Gesichtsmerkmale (daher der Name), eine geringe Gehirngröße (Mikrozephalie) mit geistiger Behinderung und verschiedene weitere Anomalien u. a. an Skelett, Herz und Muskulatur gekennzeichnet.
Sie entsteht durch eine anormale Embryonalentwicklung, verursacht durch Mutationen in einem von zwei Genen namens KMT2D und KDM6A. Bisher ist nicht bekannt, welche Zelltypen im entstehenden Gehirn und insbesondere in der Großhirnrinde (Neocortex) von den Störungen betroffen sind und zu welchen Zeitpunkten die Entwicklung einen anormalen Verlauf nimmt. Bekannt ist, dass das von KMT2D codierte Protein an der Regulation anderer Gene und damit an der Embryonalentwicklung mitwirkt. Mäuse, bei denen das entsprechende Gen gentechnisch inaktiviert wurde, sind oft nicht lebensfähig oder zeigen Entwicklungsstörungen am Gehirn. Da beim Kabuki-Syndrom aber die Großhirnrinde betroffen ist, die bei Menschen besonders gut entwickelt ist, sind solche Studien nur von begrenztem Wert. Dr. Albert hat deshalb ein experimentelles System mit besonderen Zellkulturen (sog. Organoiden) von zwei Kabuki-Patienten entwickelt, das die Untersuchung der fraglichen Vorgänge an menschlichem Gewebe erlaubt. Im Rahmen des Forschungsprojekts möchte Dr. Albert mithilfe dieses Systems und an geeigneten gentechnisch veränderten Mäusen mit mikroskopischen, molekularbiologischen und elektrophysiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Welche Besonderheiten sind während der Entwicklung der Mikrozephalie an der Gehirnentwicklung zu beobachten, und zu welchen Zeitpunkten treten sie auf?
- Wie entwickelt sich die Aktivität der Nervenzellen während der Gehirnreifung im Mausmodell und in den menschlichen Organoiden?
- Welche genetisch bedingten Fehler der Genaktivierung treten während der Entwicklung des Gehirngewebes auf? Welche Rolle spielt dabei insbesondere das von KMT2D codierte Protein?
- Lassen sich die Defekte in der Genaktivierung durch geeignete Hemmstoffe oder durch gen-technische Eingriffe rückgängig machen, und führt dies möglicherweise zu einer Linderung der Entwicklungsstörungen?
Insgesamt möchte Dr. Albert neue Aufschlüsse über die zellulären und molekularen Entstehungsmechanismen des Kabuki-Syndroms gewinnen und die Rahmenbedingungen für die Erforschung weiterer Methoden zur therapeutischen Beeinflussung der Genaktivität schaffen.