Functional analysis of ufmylation in the developing brain
Für die ordnungsgemäße Entwicklung von Geweben einschließlich des Gehirns müssen nicht nur Proteinketten anhand der in der DNA codierten Gene gebildet werden, sondern die Proteine müssen auch durch Anheftung weiterer Moleküle (posttranslationale Modifikation, PTM) chemische Abwandlungen erfahren.
Bei einer als Ufmylation bezeichneten PTM wird ein Protein namens UFM1 an andere Proteine gebunden, ein Vorgang, an dem mehrere Enzyme mitwirken, darunter UBA5 und UFC1. Defekte in den Genen für UFM1 oder beteiligte Enzyme wurden bei verschiedenen Gehirnentwicklungsstörungen gefunden, insbesondere auch bei der Mikrozephalie, die mit geistiger Behinderung einhergeht. Vermutlich ist die Ufmylation also von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung des embryonalen Gehirns. Wie Dr. Ambrozkiewicz bereits nachweisen konnte, sind die Gene, die bei Mäusen zu UFM1, UBA5 und UFC1 analog sind, während der Embryonalentwicklung in den Vorläuferzellen, aus denen später verschiedene Zelltypen der Großhirnrinde hervorgehen, besonders aktiv. Bisher ist aber nicht bekannt, welche Proteine durch die Ufmylation verändert werden und wie sie zur Gehirnentwicklung beitragen.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden deshalb die Bedeutung der Ufmylation für die Gehirnentwicklung und insbesondere die Funktion der Gene UFM1 und UFC1 bzw. ihrer Entsprechungen bei Mäusen genauer untersucht. Im Einzelnen möchte Dr. Ambrozkiewicz an geeigneten gentechnisch veränderten Mäusen und menschlichem Gehirngewebe, das z. T. in Zellkulturen in Form sogenannter Organoide herangezüchtet wird, mit gentechnischen, molekularbiologischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie wirkt sich die Ufmylierung bzw. ihr durch Inaktivierung von UFM1 und UFC1 bedingtes Fehlen auf die Entwicklung der Vorläuferzellen zu ausgereiften Gehirnzellen aus?
- Welche Proteine sind insbesondere in Vorläuferzellen der Großhirnrinde von der Ufmylierung betroffen und an welchen Signalübertragungswegen wirken sie mit?
- Wie verändert sich die Funktion der betreffenden Proteine durch die Ufmylierung? Lassen sich ein genetisch bedingter Defekt der Ufmylierung und die nachfolgende Entwicklungsstörung abmildern oder rückgängig machen?
Insgesamt möchte Dr. Ambrozkiewicz mit diesem Projekt neue Aufschlüsse über die Bedeutung der PTM für die Gehirnentwicklung gewinnen und damit neue Wege für die Beeinflussung der Funktion von UFM1 und die Therapie genetisch bedingter Gehirnentwicklungsstörungen eröffnen.