Analyse der Entstehung und der Pathogenität von Antikörpern gegen glutamic acid decarboxylase 65 bei Patienten mit assoziierten neurologischen Erkrankungen
Verschiedene neurologische Erkrankungen haben ihre Ursache in einem Autoimmunmechanismus, d. h. das Immunsystem richtet sich – u. a. durch die Produktion sogenannter Autoantikörper – fälschlich gegen körpereigene Strukturen.
Eine solche Struktur ist das Enzym Glutaminsäure-Decarboxylase 65 (glutamic acid decarboxylase 65, GAD65), das in den Nervenzellen an der Produktion des wichtigen Neurotransmitters GABA (Gamma-Aminobuttersäure) mitwirkt. Autoantikörper gegen GAD65 findet man bei einer Reihe neurologischer Störungen, die unterschiedliche Krankheitsbilder aufweisen und unter dem Oberbegriff GAD-Ak-Spektrum Disorders (GAD-Ak-SD) zusammengefasst werden. Bisher ist aber nicht geklärt, ob die Autoantikörper wirklich die Ursache der Erkrankungen sind und durch welchen Mechanismus diese ausgelöst werden. Entsprechend begrenzt sind auch die Therapieoptionen.
Im Rahmen des Forschungsprojektes wird deshalb genauer untersucht, welche Rolle die Autoantikörper für die Entstehung der GAD-Ak-SD spielen und wie der Krankheitsmechanismus im Einzelnen aussieht. Dr. Thaler hat zu diesem Zweck bereits Antikörper aus Patienten gewonnen und daraus genetisch einheitliche monoklonale Antikörper hergestellt. Mithilfe dieser Antikörper möchte Dr. Thaler mit biochemischen, molekularbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Richten sich die aus einzelnen Patienten und Patientinnen gewonnenen Antikörper gegen unterschiedliche Teile des GAD65-Moleküls? Besteht ein Zusammenhang zwischen dem jeweils angegriffenen Molekülteil und dem klinischen Bild der Erkrankung?
- Bestehen Ähnlichkeiten zwischen den angegriffenen Molekülteilen von GAD65 und Proteinen von Viren oder Bakterien? Wäre es demnach möglich, dass die Autoantikörper ursprünglich durch die Immunreaktion auf solche Erreger entstehen?
- Tragen die Antikörper gegen GAD65 tatsächlich zur Krankheitsentstehung bei? Lässt sich die Krankheit demnach durch Injektion solcher Antikörper im Tierversuch auslösen?
- Wird die GABA-Produktion in Zellkulturen durch die GAD65-Antikörper beeinträchtigt?
Insgesamt möchte Dr. Thaler mit den Arbeiten neue Erkenntnisse über den Autoimmunmechanismus gewinnen, der zu den Krankheiten des GAD-Ak-Spektrums führt, um damit Therapien zielgerichteter zu gestalten oder neue Therapieansätze zu entwickeln.