Es sind ganz unterschiedliche Mutationen, die bei den verschiedenen Erkrankungen die Aggregation der Proteine fördern – ein Hinweis darauf, dass es den Zellen im Alter generell schwerer fällt, die Genese, die funktionellen Aspekte sowie den Abbau der Proteine adäquat zu regulieren. Welche Faktoren und Mechanismen diese Vorgänge im Alter auslösen, ist noch weitgehend unbekannt.

Prof. Vilchez untersucht die für den Alterungspro­zess verantwortlichen Veränderungen anhand des Ubiquitin-Systems. Das kleine Protein Ubiquitin wird enzymatisch an Proteine angeheftet, wodurch sich deren Eigenschaften ändern: eine entsprechende Markierung kann Wechselwirkungen mit anderen Proteinen erleich­tern oder erschweren, es steuert die Signalübertragung, ist aber auch wichtig für die Qualitätssicherung neu ent­standener Proteine. Die Arbeitsgruppe von Prof. Vilchez analysiert diese Aspekte des Alterns an dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans, einem Modellsystem für diverse neurodegenerative Erkrankungen, sowie an einem breit­en Spektrum induzierter pluripotenter Stammzellen von entsprechenden Patienten.

Die Arbeitsgruppe hat bereits gezeigt, dass Ubiquitin-Markierungen mit dem Alter seltener werden – bedingt durch eine stärkere Aktivierung von Enzymen, die diese Signale entfernen. Das führt dazu, dass sich in den Zellen Proteine anhäufen, die nicht mehr abgebaut werden. Die altersbedingten Veränderungen im Ubiquitin-System führen Prof. Vilchez zufolge darüber hinaus zu einer Überaktivierung weiterer funktionell wichtiger Proteine wie EPS-8, einem regulatorischen Element des Aktinzytoskeletts im Zytoplasma der Zelle. Die Folge sind Modifikationen in diesem dynamischen Netzwerk aus Proteinfilamenten, das für die mecha­nische Stabilisierung und Beweglichkeit der Zelle insge­samt, aber auch für intrazelluläre Bewegungen und Transporte essentiell ist.

Aufgrund der bisher bekannten Studien vertritt Prof. Vilchez die These, dass Proteine, die leicht mit­einander verklumpen und bei alternden Personen auf­grund einer Fehlregulation des Ubiquitins nicht mehr richtig abgebaut werden, wesentlich zum Aufkommen neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Auf der Suche nach entscheidenden Faktoren und Signalen für diesen Alterungsprozess wird zunächst beim Faden­wurm bestimmt, welche Bedeutung die im Alter vermehrt auftretenden EPS-8-Signale für die Protein­aggregation und die Entstehung neurodegenerativer Pro­zesse haben. Außerdem wird geklärt, ob noch weitere Faktoren durch die Ubiquitin-abbauenden Enzyme verändert werden. Schließlich wird noch ana­lysiert, ob die aufgrund der Fehlregulation modi­fizierten Proteine zu Veränderungen an den Neuronen der Patientinnen und Patienten führen, die sich dann in entsprechenden Krankheitsbildern manifestieren. Mit Hilfe der Stamm­zellen der Patientinnen und Patienten hofft Prof. Vilchez, ein klareres Bild von den pathologischen Entwicklungen in den Neuronen der Patienten und damit auch neue Ansatzpunkte für die Therapie zu erhalten.