Hervorgerufen wird diese Stoffwechselerkrankung durch Mutationen im Gen des Chloridkanals CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), von denen inzwischen über 2000 bekannt sind. Therapeutisch muss man sich aller­dings meist darauf beschränken, die Symptome zu lindern.

Im CFTR-Kanal, der sich mehrfach quer durch die Zellmembran zieht, sieht Dr. Trentini Schmidt ein optimales Modell für ihre Untersuchungen zur Störanfälligkeit der Synthese solcher Transmembranproteine. „Integrale“ Membranproteine, die 20 bis 30 Prozent aller Proteine ausmachen, werden in der Zelle für so elementare Prozesse wie die Signalübertragung oder eben den inter- und intrazellulären Transport benötigt. Um sicher zu stellen, dass diese Proteine ihre Funktion auch richtig erfüllen, verfügt die Zelle über diverse Mechanismen der Qualitätskontrolle. Ohne eine solche Kontrolle häufen sich in der Zelle Proteine an, die eigentlich aufgrund ihrer falschen Aminosäuresequenz und Faltung abgebaut werden müssten, weil sie dazu neigen, miteinander zu aggregieren, und dann unter Umständen auch Krank­heiten hervorrufen.

Dr. Trentini Schmidt hat zeigen können, dass die Biosyn­these komplexerer Transmembranproteine besonders häufig durch ein an die Ribosomen gekoppeltes Pro­gramm zur Qualitätskontrolle (RQC) unterbrochen und das noch unfertige Peptid anschließend abgebaut wird. Sie geht davon aus, dass dieser Abbau erfolgt, weil die Translation und damit auch die Ribosomen, die mit den tRNAs schrittweise das Protein zusammensetzen, ins Stocken geraten, wenn es nicht gelingt, die wachsende Peptidkette in die Membran einzubauen. Das Unter­brechen der Ribosomenbewegung löst ihr zufolge dann die ribosomenständige Kontrolle (RQC) aus, die unter Umständen den vollständigen Abbau des Peptids aktiv­iert. Das passiert offenbar besonders häufig bei Pro­teinen wie dem Chloridkanal CFTR, die geladene Amino­säuren oder hydrophile Bereiche haben, die für deren spätere Funktion essentiell sind. Wenn diese durch die im Kern hydrophobe Zellmembran geführt und eingebaut werden müssen, kann es leicht zu Komplikationen kommen, die durch pathogene Mutationen noch ver­größert werden können.

Um herauszufinden, inwieweit das Stocken der Protein­synthese für die Cystische Fibrose ursächlich ist, beleuchtet Dr. Trentini Schmidt zunächst die Zusammenhänge zwischen den einzelnen Zellvorgängen bei der CFTR-Synthese und den dafür nötigen Faktoren beleuchten. Dabei wird auch der Einfluss verschiedener pathogener Mutationen charakterisiert. Untersuchungen an Zellen des Lungenepithels sollen Aufschluss darüber geben, in wie­weit die ribosomenständige Qualitätssicherung selbst mit für den Funktionsverlust des Ionenkanals verantwortlich ist. Es wird gemessen, wie häufig der Einbau von Aminosäuren in die CFTR-Kette stockt und das unfertige Peptid aufgrund von RQC-Signalen wieder abgebaut wird. Zudem wird nach Möglichkeiten gesucht, diese Fehlsteuerung zu korrigieren. Sollte Dr. Trentini Schmidt ihre Hypothese verifizieren können, könnten sich daraus neue Therapieansätze ergeben.