Elucidation of mechanisms underlying epigenetic and genome instability alterations in progeria-diseased mesenchymal stromal cells
Das Hutchinson-Gilford-Progeriesyndrom (HGPS) ist eine Krankheit, bei der die Betroffenen schon im Kindesalter körperlich altern.
Ursache ist das Progerin, eine durch eine Genmutation entstandene anormale Form des Zellkernmembranproteins Lamin A. Progerin sorgt für Veränderungen der Genausprägung und instabile Strukturen im genetischen Material (Genom). Da Progerin in geringeren Mengen auch in Krebszellen und natürlich gealterten normalen Zellen vorkommt, gelten Zellen von HGPS-Patienten und Mäusen mit analogen Erkrankungen als gute Modelle zur Aufklärung der natürlichen Alterungsprozesse. Wie Dr. Hänsel-Hertsch nachweisen konnte, bilden sich in physiologisch gealterten Mauszellen, vor allem aber auch in Krebszellen verstärkt DNA-Abschnitte mit der anormalen sogenannten G4-Struktur, die zu einer anormalen Regulation der dort gelegenen Gene führt. In einem von Dr. Hänsel-Hertsch entwickelten Zellkulturmodell konnte eine verstärkte Bildung von G4-Strukturen auch in Zellen von HGPS-Patienten nachgewiesen werden. Diese treten jedoch nicht auf, wenn man die Produktion von Progerin gentechnisch unterbindet. Man kann also davon ausgehen, dass Progerin an der Bildung der G4-Strukturen mitwirkt.
An diesem Modellsystem wird im Rahmen des Forschungsprojekts genauer untersucht, ob eine alterungsbedingte Fehlregulation der Bildung von G4-DNA und die damit verbundenen Veränderungen der Genausprägung zu DNA-Schäden und der Fehlregulation weiterer Gene führen. Dr. Hänsel-Hertsch stehen geeignete Zellkulturmodelle von normalen, gealterten und durch HGPS veränderten Zellen zur Verfügung. Im Einzelnen sollen mit molekularbiologischen, gentechnischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie verteilen sich G4-Strukturen und DNA-Instabilität im Genom von Zellen, welche die HGPS-typische Mutation tragen und Progerin produzieren?
- Mit welchen Zellbestandteilen interagiert Progerin, wenn es die Bildung von G4-Strukturen vorantreibt und das Genom instabiler werden lässt?
- Wie wirkt sich Progerin auf die Differenzierung von Zellen aus? Welche Interaktionspartner von Progerin beeinflussen nicht die G4-Bildung, sondern die Störungen der Zelldifferenzierung, die zum HGPS beitragen?
Insgesamt möchte Dr. Hänsel-Hertsch neue Aufschlüsse über die Bedeutung von Progerin für die Entstehung alterstypischer Genomveränderungen und seine Mitwirkung an den Alterungsprozessen gewinnen.