Subtype-Specific Transcriptional Heterogeneity Determines Prognosis and Chemoresistance in Pancreatic Cancer
Der Krebs der Bauchspeicheldrüse (Pankreaskrebs, PDAC) ist bis heute mit einer Fünf-Jahres-Überlebensquote von weniger als 10% eine der tödlichsten Krebsformen. Die Diagnose erfolgt meist zu spät, und der Tumor ist oft resistent gegen gängige Chemotherapiewirkstoffe.
Durch Analyse der Genaktivitätsprofile konnte man in den letzten Jahren zwei Untertypen der Krankheit unterscheiden: Der „klassische“ Subtyp spricht auf die Therapie besser an als der „basale“ Subtyp. Der basale Subtyp geht außerdem mit Entzündungsprozessen einher, was die Prognose weiter verschlechtert. Wie man seit kurzem weiß, sind in den beiden Subtypen unterschiedliche Kombinationen von Genaktivierungsproteinen (Transkriptionsfaktoren) aktiv. Wie Dr. Singh nachweisen konnte, ist beim basalen Untertyp vorwiegend der Transkriptionsfaktor JUNB vertreten, beim basalen Untertyp dagegen der Transkriptionsfaktor cJUN. Häufig finden sich im Tumor eines Patienten jedoch Zellen beider Subtypen. Durch welche Kombinationen aktiver Gene die Untertypen entstehen und erhalten bleiben, ist jedoch bisher nicht geklärt.
Dr. Singh geht davon aus, dass die Untertyp-spezifischen Transkriptionsfaktoren JUNB und cJUN zu den unterschiedlichen Eigenschaften der Untertypen (darunter ihre Resistent gegen Chemotherapeutika) und damit auch zu der unterschiedlichen Krankheitsprognose beitragen. Die Zusammenhänge werden nun im Rahmen des Forschungsprojekts genauer untersucht. Insbesondere wird versucht, an Biopsiematerial von PDAC-Patienten, an geeigneten Zellkulturen sowie an gentechnisch veränderten Mäusen mit gentechnischen, zellbiologischen, molekularbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen zu klärten:
- Welche Zusammenhänge bestehen im Einzelnen zwischen der Aktivität von JUNB bzw. cJUN und dem zellbiologischen und biochemischen Erscheinungsbild des Tumors? Welche Auswirkungen hat künstlich eingeschleustes oder inaktiviertes JUNB bzw. cJUN auf Tiere und Zellkulturen?
- Auf welche Genregulationsproteine, die in den Zellen die Struktur des genetischen Materials verändern und damit mutmaßlich zur Tumorentstehung beitragen, wirken JUNB und cJUN?
- Welche der so identifizierten Proteine eignen sich möglicherweise als Ansatzpunkte für neuartige Medikamentenwirkstoffe?
Insgesamt möchte Dr. Singh die molekularen Hintergründe aufklären, durch die beim Pankreaskrebs die Untertypen mit besserer oder schlechterer Prognose entstehen, um so neue Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie der Krankheit zu identifizieren.