Elucidating the role of stress granules associated translational control in aging and aging-associated diseases
Stress granules (SGs) sind Körperchen im Cytoplasma menschlicher Zellen, die aufgebaut werden, wenn die Zelle inneren oder äußeren Belastungen ausgesetzt ist. Sie nehmen mRNA auf, die ansonsten genetische Informationen von der DNA zum Proteinsyntheseapparat transportieren würde, fahren so die Proteinproduktion (Translation) herunter und verbessern die Überlebenschancen der Zelle.
Eine übermäßige Bildung von SGs scheint dazu beizutragen, dass Krebszellen gegen Chemotherapiewirkstoffe resistent werden. Auch bei Nervenverfallskrankheiten kommt es zu Störungen der SG-Bildung. Dagegen ist bisher nicht geklärt, welche Rolle die SGs bzw. ihre Funktionsstörungen für die Alterungsprozesse spielen. Diese Prozesse werden häufig an den Progeriesyndromen (segmental progeroid syndromes, SPS) erforscht, bei denen es durch Defekte einzelner Gene zu einer vorzeitigen Alterung kommt, so dass die Betroffenen schon in jungen Jahren sterben. Auch hier ist die Rolle der SGs und ihre Mitwirkung an der Steuerung der Translation nicht geklärt.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird die Rolle der SGs in der Krebstherapie und bei der Alterung genauer untersucht. Das Projekt gliedert sich in zwei Teile. Im ersten behandelt Dr. Lessel Kulturen normaler menschlicher Zellen und solche, in denen ein an der Translationssteuerung mitwirkendes Gen defekt ist, mit vier gebräuchlichen Chemotherapeutika, um dann mit molekularbiologischen, biochemischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden folgende Fragen zu beantworten:
Welche Signalübertragungswege der Translationssteuerung und SG-Bildung werden durch die Wirkstoffe aktiviert? Welche mRNA-Typen werden bevorzugt in die SGs aufgenommen, und welcher Zusammenhang besteht zum Überleben der Zellen?
Das zweite Teilprojekt gilt der Rolle der SGs bei den Progeriesyndromen. Als Versuchsmaterial dienen Zellkulturen, die von Patienten gewonnen wurden. Diese Zellen werden verschiedenen Einflüssen unterworfen, die die Zellen bekanntermaßen unter Stress setzen. Anschließend sollen mit immunologischen, zellbiologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie verändert sich die SG-Bildung insbesondere im Hinblick auf die Zahl der SGs? Wie werden die SGs wieder beseitigt?
- Welche Signalübertragungswege werden aktiviert?
- Welche allgemeinen Auswirkungen haben die Stressfaktoren auf die Translation?
Insgesamt möchte Dr. Lessel mit den Arbeiten neue Aufschlüsse über die Rolle der SGs für die Alterung und Krebserkrankungen gewinnen und so möglicherweise Ansatzpunkte für neue Therapieverfahren gegen Krebs und Alterskrankheiten identifizieren.