Dissecting the impact of BRCA1/2 germline mutations on immune cell populations in breast- and prostate cancer
Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2, deren Proteinprodukte an der Reparatur geschädigter DNA mitwirken, sind mit einem erhöhten Risiko für Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs verbunden.
Dabei ist jeweils eine der beiden Genkopien (Allele) inaktiv. Diese erbliche oder „familiäre“ Form der Krankheit kommt gehäuft in denselben Familien vor. Sie bricht in jüngeren Jahren aus als die „sporadische“ Form und spricht weniger gut auf die gängigen Therapieverfahren an. Dies liegt vermutlich an der Tatsache, dass bei der familiären Form, die über die Keimbahn (d. h. die befruchtete Eizelle) vererbt wird, alle Körperzellen – auch die Zellen des Immunsystems – von der Mutation betroffen sind, während die genetischen Veränderungen sich bei der sporadischen Form auf die Krebszellen selbst beschränken. Dies ist von Bedeutung, weil das Immunsystem an der Abwehr krebsartig veränderter Zellen mitwirkt. Die meisten Studien zur Wirkung von BRCA1/2 wurden jedoch an Modellorganismen mit normalem genetischem Hintergrund durchgeführt. Deshalb weiß man bisher nur wenig darüber, wie sich das Fehlen einer Kopie von BRCA1/2 auf die Immunabwehr von Krebszellen auswirkt. Bekannt ist aber, dass solche Immunzellen absterben, wenn man sie zusätzlich mit sog. PARP-Inhibitoren behandelt, die ein an der DNA-Reparatur beteiligtes Enzym und damit einen alternativen Weg zur Behebung von DNA-Schäden hemmen.
Im Rahmen des Forschungsprojekts wird genauer geklärt, wie sich das Fehlen einer Kopie von BRCA1/2 auf die Funktion der T- und NK-Zellen auswirkt, zweier Typen von Immunzellen. Im Einzelnen möchte Dr. Fassl an geeigneten Mausmodellen und Kulturen der Zellen von Erkrankten mit zellbiologischen, histologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Beschleunigt sich das Tumorwachstum bei Mäusen, wenn man in den Vorläuferzellen der Immunzellen eine Kopie von BRCA1/2 inaktiviert? Wie verändert sich die Immunantwort bei solchen Mäusen und bei Erkrankten mit dem familiären Defekt von BRCA1/2?
- Führt die Inaktivierung einer Kopie von BRCA1/2 in T- und NK-Zellen zu Störungen der DNA-Replikation und insbesondere zu mehr Schäden in der DNA? Welche Auswirkungen hat die Inaktivierung auf die Funktion dieser Zellen? Lässt sich die Funktion solcher Zellen mit dem krebshemmenden Wirkstoff Metformin wieder verbessern?
- Wie wirkt sich die Inaktivierung einer BRCA1/2-Kopie auf die Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren aus? Steigert Metformin die Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren?
So möchte Dr. Fassl neue Aufschlüsse über die Mechanismen der BRCA1/2-vermittelten familiären Krebserkrankungen und die Ursachen für den unzureichenden Therapieerfolg gewinnen. Gleichzeitig sollen neue Möglichkeiten für medikamentöse Eingriffe aufgezeigt werden.