Bestimmend für die Patho­genese ist vor allem der Verlust der Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra des Mittel­hirns. Ohne genügend Botenstoff Dopamin schaffen es die für die Motorik zuständigen Basalganglien immer weniger, aktivierend auf die Großhirnrinde einzuwirken; das führt letztlich zu Bewegungsstörungen in Form etwa einer ausgeprägten Bewegungsarmut oder Muskelstarre. Bei den monogenen Formen der Parkinson-Krankheit sind besonders Punktmutationen des alpha-Synuclein-Gens interessant. -Synuclein ist ein kleines, lösliches Protein im Gehirn, das Membrankanäle bildet und neue­ren Arbeiten zufolge die Erregbarkeit der Neuronen im Rahmen der Degeneration der Neuronen bei der Erkran­kung verändert. Bei Parkinson-Patienten verklumpt dieses -Synuclein zu unlöslichen Fibrillen, die dann zu charakteristischen „Lewy-Körperchen“ aggregieren.

Dr. Köglsperger untersucht das Fragile-X-Mental-Retardation-Protein (FMRP) bei Krankheiten, bei denen -Synuclein eine Rolle spielt. Man weiß, dass FMRP eine Reihe neuronaler Gene reguliert, die die Erregbarkeit der Neuronen und die funktionellen Eigenschaften der Synapsen beeinflussen. In den dopaminergen Neuronen der Substantia nigra von Parkinson-Patienten ist den Arbeiten Dr. Köglspergers zufolge der Konzentrations­spiegel an FMRP sehr niedrig. Seine Untersuchungen zeigen zudem, dass die FMRP-Konzentration in Kulturen von dopaminergen Neuronen des Menschen sowie im Gehirn von Mäusen bei einer erhöhten -Synuclein-Synthese sinkt. Weil das FMR-Protein bei der Parkinson-Krankheit offenbar verloren geht, es aber bekannter­maßen die Erregbarkeit von Neuronen bei einer Krank­heit mit beeinflusst, bei der die Erregbarkeit dopamin­erger Neuronen schwindet, hält Dr. Köglsperger es für sehr wahrscheinlich, dass es von den vom FMR-Protein gesteuerten Ionenkanälen mit abhängt, wie erregbar diese Neuronen sind, und dass dieses FMR-Protein bei der Degeneration der Neuronen in der Substantia nigra mit eine Rolle spielt.

Um seine Thesen verifizieren zu können, charakterisiert er die Bedeutung des FMR-Proteins für die Neuronen in der Substantia nigra unter physiologischen Bedingungen, aber auch die Folgen des Verlusts von FMRP bei der Degeration der Neuronen. Dazu wird der Einfluss des FMR-Proteins auf die für die Erregbarkeit wichtigen Kalziumsignale dopaminerger Neuronen aus­gelotet und überprüft, welche funktionellen Folgen ein Verlust von FMRP für die Ionenkanäle der Nerven sowie die Plastizität dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra hat. Welchen Einfluss FMRP auf die Erregbarkeit der Neuronen hat, wird an Mäusen unter­sucht, bei denen das FMRP-Gen inaktiviert wurde. An Proben von Parkinson-Patienten wird zudem geklärt, ob sich FMRP als Biomarker eignet, der Rückschlüsse auf Gesundheit, Krankheit oder den Erfolg einer medikamentösen Behandlung erlaubt.