Der Transkriptionsfaktor NF-κB erzielt seine Wirkung über eine Bindung an bestimmte regulatorische DNA-Sequenzen, und bestimmt so bei circa 500 Genen die Stärke der Transkription. Der Effekt, den er erzielt, ist ganz unterschiedlich: meist fördert er die Transkription, manchmal hemmt er sie auch. Im Nervensystem orchestriert NF-κB dagegen, wie unter anderem gezeigt werden konnte, ein Programm zum Schutz von Neuronen.
In-vitro-Versuche sprechen dafür, dass der Signalweg für den Transkriptionsfaktor NF-κB vom Protein PLEKHG5 aktiviert wird. Das entsprechende Gen PLEKHG5 gehört zu den über 30 Genen, die eine Form der erblichen neurodegenerativen Erkrankung vom Typ Charcot-Marie-Tooth (CMT) hervorrufen können. Charakteristisch für diese autosomal rezessiv vererbte Erkrankung sind vor allem der Untergang von Motoneuronen sowie ein damit einhergehender Muskelabbau. Das führt schließlich dazu, dass die betroffenen Muskeln immer weniger Kraft haben und später ganz ausfallen, sodass die Patienten letztlich an Atemlähmung sterben.
Prof. Kaltschmidt untersucht, welche molekularen Prozesse für diese Form der CMT-Pathogenese prägend sind. Die Untersuchungen werden an einem Mausmodell durchgeführt, das Prof. Kaltschmidt bereits etabliert hat. Bei diesen Mäusen wurde das homologe Plekhg5-Gen mutiert, sodass die Tiere ohne das Protein Plekhg5 auskommen müssen und wie die CMT-Patienten eine Muskelschwäche entwickeln. Anhand des Mausmodells soll geklärt werden, welche Folgen der Verlust der Plekhg5-Funktion für die NF-κB-Aktivität hat. Berichte sprechen dafür, dass Aktionspotentiale in peripheren Nerven nach entsprechenden Mutationen nicht mehr so schnell weitergeleitet werden.
Die Arbeitshypothese, wonach Plekhg5 die NF-κB-Aktivität fördert, wird an diesem Mausmodell überprüft. Es wird untersucht, zu welchem Zeitpunkt in der Entwicklung und in welchen Zelltypen Plekhg5 gebildet wird; die Entwicklung der Motoneuronen im Rückenmark wird dabei besonders genau verfolgt. Der Bereich, in den die Motoneuronen projizieren, wird nach Degenerationserscheinungen wie Schäden an den Myelinscheiden oder abgestorbenen Zellen abgesucht. Während die NF-κB-Aktivität am lebenden Tier ermittelt wird, wird an Zellkulturen von Motoneuronen überprüft, in wieweit man den Verlust von PLEKHG5 durch eine andere Form der Aktivierung von NF-κB kompensieren kann. Darüber hinaus werden sowohl die Muskelkraft in den Vorderpfoten der Tiere als auch die Leitfähigkeit des Ischiasnervs gemessen. Schließlich hofft man einen Überblick darüber zu erhalten, welche Gene in Nerven- und Gliazellen von PLEKHG5 und NF-κB reguliert werden.