Unravelling a possible role of spastin, a protein involved in hereditary spastic paraplegia, in lipid droplets

Als hereditäre spastische Paraplegie (HSP) bezeichnet man eine Gruppe erblicher neurologischer Erkrankungen, die zu motorischen Störungen und im Laufe von ca. zwanzig Jahren dazu führen, dass Betroffene auf den Rollstuhl angewiesen sind.
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Bewilligung

Juni 2012

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

96 Tsd. €

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Ausgelöst wird die Krankheit durch Störungen der Transportvorgänge in den Axonen, langen Fortsätzen der Nervenzellen, die u. a. zu den Muskeln führen. Die häufigste Ursache sind Mutationen in einem Gen namens SPAST. Sein Produkt trägt die Bezeichnung Spastin und ist, wie Prof. Elena Irene Rugarli nachweisen konnte, am Auf- und Abbau der Mikrotubuli beteiligt, fadenförmiger Strukturen in den Zellen, die als "Schienen" für Transportvorgänge dienen. Insbesondere kann Spastin dazu beitragen, dass die Mikrotubuli geschädigt werden. Weiterhin konnte Prof. Rugarli zeigen, dass Spastin in zwei unterschiedlich langen Formen synthetisiert wird. In Nervenzellen kommt vorwiegend die längere Form (Spastin-M1) vor. Spastin-M1, das in Zellkulturen durch gentechnische Manipulationen in besonders großer Menge gebildet wird, verbindet sich mit den Lipidtröpfchen (lipid droplets, LDs), fetthaltigen Körperchen, die in den Zellen physiologische Funktionen erfüllen. Zum Aufbau der LDs in den Zellen tragen zwei Proteine namens Spartin und Seipin bei, deren Gene in mutierter Form ebenfalls Formen der HSP verursachen können.

In dem Forschungsprojekt wird vor dem Hintergrund dieser Kenntnisse genauer untersucht, was die Bindung der mutierten Form von Spastin an die LDs zu bedeuten hat und wie dies zur Degeneration der Nervenzellen beiträgt. Im Einzelnen möchte Prof. Rugarli an geeigneten Zellkulturen sowie an Primärgewebe von Mäusen mit gentechnischen, biochemischen, molekular- und zellbiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

  • Welcher Abschnitt der Spastin-Molekülkette ist für die Bindung an die LDs verantwortlich? Handelt es sich um den Teil, der nur in der längeren Form des Proteins vorhanden ist?
  • Verbindet sich Spastin nur unter den beschriebenen experimentellen Bedingungen mit den LDs, oder geht es diese Assoziation auch unter natürlichen Bedingungen in normalem Gewebe ein?
  • Welche Folgen hat es für die Zellen, wenn man das Gen SPAST gentechnisch inaktiviert? Welche physiologische Funktion hat Spastin demnach in den Zellen?
  • Warum wird Spastin in den Nervenzellen zu den LDs dirigiert? Wie verändern sich Entstehung, intrazellulärer Transport und Stoffwechsel der LDs, wenn Spastin fehlt?

Insgesamt möchte die Wissenschaftlerin neue Aufschlüsse über die Entstehungsmechanismen der HSP und insbesondere über eine mögliche Beteiligung de Fettstoffwechsels an dieser Krankheit gewinnen.