The Inducible T cell Co-Stimulator ICOS as target for elimination of tissue-resident follicular helper-like T cells

Kann durch eine Blockade von ICOS möglicherweise eine Eliminierung der Helfer-T-Zellen und somit auch der autoaggressiven Antikörperproduktion erreicht werden, ohne dabei zu einer generalisierten Unterdrückung der Immunreaktion greifen zu müssen?
Information

Bewilligung

Juni 2015

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
Information

Die Immunreaktion des Körpers teilt sich auf in zwei große Teilbereiche: eine unspezifische Sofortreaktion (der „angeborene“ Teil des Immunsystems) und eine verzögerte, hochspezifische Reaktion, bei der Antikörper produziert werden, die das fremde Agens erkennen und für dessen Beseitigung sorgen (dem „erworbenen“ oder „adaptiven“ Teil der Immunantwort). Verantwortlich für die Antikörperproduktion sind die B-Lymphozyten des Immunsystems, die in Blut und Lymphknoten zirkulieren und auf einen Antigenreiz hin unter Mithilfe von sogenannten (CD4-positiven) T-Helfer-Zellen und den von diesen ausgeschütteten Botenstoffen (Zytokinen) zur Produktion maßgeschneiderter Antikörper veranlasst werden können. Diese adaptive Reaktion besteht ihrerseits aus zwei zeitlich versetzten Mechanismen: einer primären, bei der die B-Lymphozyten unter dem Einfluss der T-Helfer-Zellen zu relativ kurzlebigen Plasmazellen differenzieren, die in erster Linie eine bestimmte Sorte von Antikörpern (IgM) produzieren. Parallel dazu wird eine Sekundärantwort eingeleitet, bei der besondere CD4-Helferzellen, die sogenannten follikulären Helfer-T Zellen (TFH), gebildet werden, die zusammen mit antigen-spezifischen B-Zellen in die Lymphknoten wandern und dort zusammen mit anderen Immunzellen Keimzentren bilden. In diesen Keimzentren vermehren sich die B-Zellen, erweitern das Repertoire der von ihnen produzierten antigenspezifischen Antikörper durch Mutation um viele Varianten (wodurch eine noch spezifischere Antwort erreicht wird) und werden dazu veranlasst, eine andere Klasse von Antikörpern zu produzieren, die eine lang anhaltende Immunreaktion gewährleistet.

Ein entscheidender Faktor bei der Regulation und Feinabstimmung der T-Zell-abhängigen B-Lymphozyten-Differenzierung ist der „induzierbare T-Zell-Costimulator“ ICOS, der nur auf chronisch aktivierten T-Helferzellen zu finden ist und die Produktion von Zytokinen dramatisch erhöht. Bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Verlust oder eine Blockade von ICOS zum nahezu vollständigen Verlust von follikulären T-Zellen und zu einer reduzierten Bildung von Keimzentren, mithin zu verringerter Antikörperproduktion führt.

Bei vielen Autoimmunkrankheiten (rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose und Lupus erythematodes) finden sich in den peripheren Geweben Leukozyteninfiltrate aus B- und T-Zellen sowie verschiedenen anderen Zellen des Immunsystems, die sich gegen körpereigene Moleküle und Strukturen richten und zur lokalen Gewebezerstörung führen. Therapie der Wahl ist in schweren Fällen die allgemeine Unterdrückung der Immunantwort durch Corticosteroide. Auch in den Lungen von Asthmapatienten finden sich solche Infiltrate. Wie die Interaktion zwischen B- und T-Zellen außerhalb der Organe des lymphatischen Systems im Einzelnen abläuft, ist bisher nur unzureichend untersucht. Dr. Hutloff hat zeigen können, dass sich im Lungengewebe von Asthma-Patienten auch die zur Aktivierung und Stimulation von B-Zellen essentiell notwendigen follikulären T-Helferzellen finden, die sich zwar in manchem von den klassischen TFH-Zellen unterscheiden, aber genau wie diese über eine erhöhte ICOS-Expression verfügen. Dr. Hutloff möchte in dem Vorhaben die Eigenschaften von klassischen TFH-Zellen und solchen aus entzündlich veränderten peripheren Geweben vergleichen und mutmaßt, dass sich durch eine Blockade von ICOS möglicherweise eine Eliminierung der TFH-Zellen und somit auch der autoaggressiven Antikörperproduktion erreichen lässt, ohne dabei zu einer generalisierten Unterdrückung der Immunreaktion greifen zu müssen.

Institution

Dr. Andreas Hutloff

Chronische Immunreaktionen, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Webseite

Projekte aus dem Förderbereich Medizin und Naturwissenschaften

Tagung: Interdisziplinäres Kolleg (IK) 2018: »Me, my Self, and I« +

Tagung: Development of Tissue- and Pathogen-specific Cellular Innate Immunity +

Projekt: JUNG, Michaela et al.: Lipocalin 2 from macrophages stimulated by tumor cell-derived sphingosine 1-phosphate promotes lymphangiogenesis and tumor metastasis. +

Tagung: The ubiquitin-like modifier FAT10 in immune regulation and cancer +