Role of NMDA receptor subtypes in the pathophysiology of neurodegeneraitve diseases

Krankheiten des zentralen Nervensystems wie Alzheimer, Parkinson oder die Huntington-Krankheit sind durch das allmähliche Absterben von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet.
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Bewilligung

Februar 2015

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Trotz ihres unterschiedlichen Erscheinungsbildes sind an vielen dieser Nervenverfallskrankheiten die NMDARs beteiligt, Rezeptorproteine, die aus mehreren Untereinheiten bestehen und im Gehirn auf den Neurotransmitter Glutamat ansprechen. Eine übermäßige Aktivität der NMDARs setzt in den Zellen den „programmierten Zelltod“ (Apoptose) in Gang. Dies gilt insbesondere dann, wenn die NMDARs sich außerhalb der Synapsen (Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen) auf der Zellmembran befinden; innerhalb der Synapsen dagegen wirken sie schützend. NMDARs in den Synapsen enthalten in ihrer Mehrzahl eine Untereinheit namens GluN2A, während außerhalb der Synapsen GluN2B überwiegt. Bei der Alzheimer-Krankheit wirkt das toxische „Alzheimer-Protein“ Aβ offenbar über die NMDARs auf die Zellen ein; bei der Huntington-Krankheit wirkt das pathologisch veränderte Protein Htt ebenfalls auf diesem Weg. Darüber hinaus findet hier eine Umverteilung der NMDAR-Komplexe von den Synapsen zu extrasynaptischen Bereichen statt. Versuche, die Krankheiten durch pharmakologische Beeinflussung der gesamten NMDARs zu behandeln, verliefen bisher enttäuschend.

Im Rahmen des Forschungsprojekts wird daher die Bedeutung der NMDARs und ihrer einzelnen Untereinheiten für neurodegenerative Erkrankungen am Beispiel der Alzheimer- und Huntington-Krankheit genauer untersucht. Als Untersuchungsobjekte dienen ältere, gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen sich die Produktion der betreffenden Proteine nach Belieben ein- und ausschalten lässt. An diesen Tieren und ihrem Gehirngewebe sollen mit gentechnischen, molekularbiologischen, biochemischen und elektrophysiologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

  • Welche NMDAR-Untereinheiten vermitteln die von Aβ verursachten, Alzheimer-typischen anatomischen und physiologischen Veränderungen der Nervenzellen?
  • Welche Wirkung hat Aβ auf die Verteilung der NMDARs innerhalb und außerhalb der Synapsen?
  • Welche NMDAR-Untereinheiten sind beteiligt, wenn Htt in den Gehirnzellen die pathologischen anatomischen und physiologischen Veränderungen herbeiführt?
  • Wie wirkt sich Htt auf die Verteilung der NMDARs zwischen den Synapsen und den Bereichen außerhalb davon aus?

Dr. von Engelhardt möchte so neue Aufschlüsse über die Wechselwirkungen der verschiedenen NMDAR-Bestandteile bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen gewinnen; die Ergebnisse könnten insbesondere angesichts der Tatsache, dass neue pharmazeutische Wirkstoffe auf einzelne NMDAR-Untereinheiten zielen, von therapeutischer Bedeutung sein.