PI3K/AKT/mTOR pathway in B cells - a novel link between lymphoid tissue architecture, inflammation and lymphoma development

Beim PI3K/AKT/mTOR-Signalweg handelt es sich um eine zentrale Schnittstelle zwischen Zelloberfläche und den metabolischen Prozessen im Zellinneren.
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Bewilligung

Juli 2013

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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B-Zellen oder B-Lymphozyten sind die antikörperproduzierenden Zellen des Immunsystems. Sie entstehen aus Stammzellen im Knochenmark, die zu reifen B-Zellen differenzieren und dann im Körper „patrouillieren“ bis es zum Kontakt mit einem – in der Regel körperfremden – Antigen kommt. Hierdurch wird eine Kaskade von Ereignissen in Gang gesetzt, an deren Ende die B-Zellen sich stark vermehren und in „Antikörperfabriken“ verwandeln. Die B-Zellen wandern zur Koloniebildung in Milz oder Lymph-knoten, dort bilden sich Lymphfollikel mit Keimzentren, in denen die B-Zellen sich massiv vermehren. Die entstandenen Tochterzellen differenzieren dann zu Plasmazellen, die große Mengen Antikörper sezernieren, beziehungsweise einen Vorrat an sogenannten „Gedächtniszellen“, die bei einem neuerlichen Kontakt mit dem Antigen zum Einsatz kommen. Mit zunehmendem Differenzierungsgrad wandern die Zellen nach außen in die Marginal- oder Mantelzone des Lymphfollikels. Die hoch proliferativen B-Zell-Kolonien in den Keimzentren stellen für jeden Organismus ein latentes Gefahrenpotential dar, denn ein nicht geringer Teil an Lymphomen entspringt dort.

Beim PI3K/AKT/mTOR-Signalweg (Phosphoinositol-3-Kinase/Aktivierte Proteinkinase/mammalian target of Rapamycine) handelt es sich um eine zentrale Schnittstelle zwischen Zelloberfläche und den metabolischen Prozessen im Zellinneren. Alle drei Enzyme sind Phosphatasen bezie-hungsweise Kinasen - Enzyme, die durch das Anhängen bzw. Abspalten von Phosphatgruppen (Phosphorylierung und Dephosphorylierung) andere Proteine zu aktivieren bzw. zu deaktivieren vermögen. Die Aktivierung der PI3K/AKT/mTOR-Signalkaskade hat in aller Regel eine massive Zellproliferation und eine verbesserte Widerstandsfähigkeit der Zellen gegenüber ungünstigen Wachstumsbedingungen (z. B. Sauerstoff- und Nährstoffmangel) zur Folge, und in sehr vielen Tumoren finden sich Mutationen, die zu einer erhöhten Aktivität dieses Wegs geführt haben. In Abwesenheit eines Antigens als Stimulus entwickeln sich bei erhöhter Aktivität des Signalwegs Anzeichen einer chronischen Entzündung. Unter normalen Bedingungen steht jedem Schritt dieser Kaskade ein komplexes Netz an Kontroll- und Rückkopplungsmechanismen entgegen, unter anderem der Tumorsuppressor PTEN, der im aktivierten Zustand den PI3K-AKT-Signalweg unterbricht.

Auch bei der durch Kontakt mit einem körperfremden Antigen angestoßenen B-Zell-Reifung durch die Bindung des Antigens an den B-Zell-Rezeptor auf der Zelloberfläche wird dieser Signalweg aktiviert. Das Ausschalten von PTEN in B-Zellkolonien lässt zwar die Anzahl an Marginalzonenzellen in die Höhe schnellen, reicht aber für sich genommen noch nicht, um deren Entartung zu Lymphomen zu bewirken. Von einer detaillierten biochemischen, immunbiologischen und molekulargenetischen Untersuchung zu den Auswirkungen aktivierender Mutationen im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg in B-Lymphozyten erhoffen sich Dr. Hövelmeyer und Dr. Tirosh Aufschlüsse, die möglicherweise zu neuen Behandlungsmethoden für chronische Entzündungen und bestimmte aus B-Zellen hervorgehende Lymphome führen könnten.

Institution

Dr. Nadine Hövelmeyer

Institut für Molekulare Medizin, Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Webseite

Dr. Boaz Tirosh

The School of Pharmacy, The Hebrew University of Jerusalem
Webseite

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