MicroRNA-mediated regulation of VEGF-receptor activity in vivo

Anliegen dieses Projects ist es, die Ausbreitung von Tumoren auf dem Lymphweg genauer zu erforschen, mit dem Ziel diese zu unterbinden.
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Bewilligung

Februar 2012

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

154 Tsd. €

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Früher war man der Ansicht, dass die Tumorzellen bei einer lymphogenen Metastasierung passiv in die Lymphgefäße aufgenommen würden. Das hat sich geändert, seit man die Bedeutung der Lymphangiogenese, der Neubildung von Lymphgefäßen, für die Entwicklung und Weiterverbreitung von Tumoren erkannt hat. Denn die lymphatischen Endo­thelzellen (LECs) schütten - aktiviert durch Faktoren, die von Tumorzellen ausgeschieden werden - lösliche Substan­zen aus, die dann wiederum den Tumorzellen den Zugang zu den Lymphgefäßen erleichtern. Wie Tiermodelle gezeigt haben, bereitet die Lymphangiogenese in den sogenannten Wächterlymphknoten, der ersten Station auf dem Weg der lymphatischen Dissemination, schon vor der Ankunft der Tumorzellen den Boden für die weitere Ausbreitung des Tumors; man spricht inzwischen von einer "prämetasta­tischen Nische".

In diesem Zusammenhang spielen unter anderem Mitglieder aus der Familie der Wachstumsfaktoren des vaskulären Endothels (VEGF, vascular endothelial growth factor) eine wichtige Rolle. Diese Signalmoleküle können von Tumor-, Bindegewebs- oder entzündungshemmenden Zellen aus­gesandt werden und rufen bei ihrer Bindung an einen VEGF-Rezeptor (VEGFR) an der Oberfläche von Zellen des lym­phatischen Endothels eine Zellreaktion hervor, durch die aus dem vorhandenen Lymphgefäß ähnlich wie bei der Bildung von Kapillaren neue Lymphgefäße abzweigen und aussprießen. Insgesamt handelt es sich jedoch bei der tumorabhängigen Lymphangiogenese um ein komplexes Geschehen, das nur durch Antagonisten verschiedener lymphangiogenetischer Faktoren und ihrer Rezeptoren in Schach gehalten werden kann. Trotz aller Erfolge an Tier­modellen, ist es noch nicht gelungen, diese Befunde für die Krebstherapie zu nutzen.

Hier setzen Dr. Marc Tjwa, Dr. Filip Claes, und Dr. Wouter Vandevelde an. Sie sind bei der Suche nach Mechanismen, die die Neubildung der Lymphgefäße steuern, auf das kleine Molekül miR-126 aufmerksam geworden, dessen positive Wirkung auf die Bildung von Blutgefäßen bereits bekannt ist. Das Molekül gehört zur Gruppe der MicroRNA (miR), einer 21-23 Nukleotide langen, in der Evolution hochgradig konser­vierten, nicht kodierenden RNA, die auf der post-transkrip­tionalen Ebene in die Genregulation zahlreicher biologischer Prozesse eingreift. Da die Vorarbeiten nahelegen, dass miR-126 auch die Aktivität des VEGF-Rezeptors und die Lymphangionese positiv beeinflusst, verfolgt das Forscherteam die Entwicklung lebender Zebrafische und Mäuse, die ohne miR-126 auskommen müssen oder aber zu viel miR-126 produzieren. Zudem wird an Zellkulturen von lymphatischen Endothelzellen (LECs) geklärt, mit welchen Strukturen miR-126 interagiert und wie es reguliert wird. Auf diese Weise erhoffen sich die Wissenschaftler einen Einblick darin, welche Bedeutung diese Kontroll-RNA vor allem für den Ausbau der Lymphgefäße hat, wie auf molekularer Ebene der Regulationsmechanismus für den VEGF-Rezeptor durch die MikroRNA aussehen könnte, wieso es zu den morpho­genetischen Fehlbildungen kommt und in wieweit dieses Instrument Möglichkeiten eröffnet, über seine Ausschaltung oder die Entwicklung eines Gegenspielers (Antagomir) die Ausbreitung von Tumoren auf dem Lymphweg zu ver­hindern.

Institution

Marc Tjwa MD PhD / Filip Claes PhD / Wouter Vandevelde PhD

Universitätsklinikum, Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, Universität Frankfurt
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