Lipocalin-2 aus Tumor-assoziierten Makrophagen begünstigt die Epitheliale-Mesenchymale-Transition als Vorstufe der Tumormetastasierung

Ziel des Projekts ist, ein besseres Verständnis der Metastasierungsprozesse von Tumoren zu erlangen.
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Bewilligung

Juni 2015

Laufzeit

1 Jahr (Verlängerungszeitraum)

Fördersumme

96 Tsd. €

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Tumorzellen schaffen sich durch die Produktion und Ausschüttung bestimmter Subtanzen ihre eigene wachstumsfördernde Mikroumgebung, in der sie unter anderem vor Angriffen des Immunsystems weitgehend geschützt sind und hinreichend mit Nährstoffen versorgt werden, um sich vermehren zu können. Zunächst besteht ein Tumor aus differenzierten Zellen eines bestimmten Gewebetyps, die es geschafft haben, die zelleigene Wachstumskontrolle auszuschalten und unkontrolliert zu wachsen. Ein solcher Tumor nimmt zwar an Größe zu und verdrängt umliegendes Gewebe, aber er bleibt kompakt. Damit ein Tumor metastasieren und in andere Gewebe eindringen und dort neue Tumoren bilden kann, müssen seine Zellen die Eigenschaft entwickeln, im Körper zu wandern, einen Gewebeverband aufzulösen, in das neue Gewebe einzudringen und sich dort zu vermehren. Zu diesem Zweck müssen sie sich zu einem gewissen Grad „zurückentwickeln“ und Eigenschaften annehmen, wie sie Embryonalzellen eigen sind, denn auch während der Embryonalentwicklung kommt es zu solchen Prozessen: Epithelzellen lösen sich aus ihrem Zellverband, indem sie die Zell-Zell-Kontakte zu den Nachbarzellen abbrechen und Adhäsionsmoleküle, die sie an diese binden, herunter regulieren, und nehmen wieder die Eigenschaften ihrer embryonalen Vorstufen, das heißt von Mesenchymzellen, an. In diesem Zustand können die Zellen im Körper wandern, vermögen die Basalmembran, von der alle Gewebe umgeben sind, zu durchdringen und schließlich am Zielort erneut zu Epithelzellen oder anderen Zelltypen zu differenzieren. Die Dedifferenzierung beginnt mit einer Gestaltveränderung und Polarisierung der Zellen und wird als epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bezeichnet, die Umkehrung dementsprechend als mesenchymal-epitheliale Transition. Beide Prozesse finden sich auch bei der Metastasierung von Tumoren.

Eine wichtige Rolle bei der Initiierung der EMT ist die Auflösung der Extrazellulärmatrix, die den Gewebeverband zusammenhält, durch das proteinverdauende Enzym MMP-9 (Matrix-Metallopeptidase 9), das im Verbund mit einem kleineren Bindeprotein namens Lipocalin-2 einen Komplex bilden muss, um aktiv zu werden und den Umbau der Extrazellulärmatrix einzuleiten. Man hat eine direkte Korrelation zwischen der Menge an Lcn-2/MMP-9-Komplexen und der Aggressivität von Tumoren nachgewiesen und weiß, dass ein Ausschalten von Lcn-2 in der Mikroumgebung des Tumors die Metastasierung zu hemmen vermag.

Zur Mikroumgebung eines Tumors gehören auch Zellen des Immunsystems, dessen Zugriff sich die Tumorzellen erfolgreich entziehen, indem sie die Immunzellen „umerziehen“. In der Umgebung absterbender Zellen wird die Immunreaktion in aller Regel gedrosselt, sodass überschießende Entzündungsreaktionen vermieden werden. In Tumorgewebe erzeugen absterbende Tumorzellen ein ähnliches Klima, das eindringende Makrophagen – die Erstverteidigung des Immunsystems – daran hindert, ihrer Aufgabe nachzukommen. Durch den Kontakt mit absterbenden Tumorzellen verändern Makrophagen ihren Phänotyp zu sogenannten „Tumor-assoziierten Makrophagen“ (TAM), die in gewisser Hinsicht ebenfalls dedifferenzieren und unter anderem ver¬mehrt Lipocalin-2 exprimieren.

Dr. Michaela Jung geht von der Hypothese aus, dass das von den tumorassoziierten Makrophagen gebildete Lipocalin-2 die Metastasierung über die Aktivierung der EMT-Mechanismen begünstigt. Sie untersucht dies im Rahmen des Vorhabens mit zellbiologischen, histologischen und molekularbiologischen Methoden. Als Modell für die Entwicklung von Brustkrebs steht eine transgene Lcn-2-Knock-out-Maus zur Verfügung. Dr. Jung hofft, durch ein besseres Verständnis der Metastasierungsprozesse die Grundlage für neue Therapieansätze legen können.