Investigating the role of NLRP3 and the AIM2 inflammasome in myelin repair in vivo

Zu Beginn einer Therapie der Multiplen Sklerose (MS) kann man die Anzahl, Dauer und Intensität der Schübe medikamentös verringern und so das Fortschreiten der MS verlangsamen, Patienten mit einem progredienten Krankheitsverlauf hilft das nicht mehr.
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Bewilligung

Juni 2017

Laufzeit

1 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Bei der Multiplen Sklerose (MS) greifen körpereigene Immunzellen immer wieder die Myelinscheide der Nervenfasern im Gehirn und Rückenmark an. Dadurch verlieren die Zellfortsätze (Axone) der Neuronen nach und nach ihre isolierende Schutzschicht – mit der Folge, dass die Weiterleitung der Nervenimpulse erst einmal gestört ist, bis die gesamte Nervenzelle letztlich irreparabel geschädigt ist. Das Krankheitsbild variiert sehr stark und hängt davon ab, welche Nerven im Einzelfall betroffen sind. Während Symptome wie Schmerzen, Empfindungsstörungen oder Lähmungen beim schubförmigen Krankheitsverlauf zunächst immer wieder zurückgehen, schreitet die Demyelinisierung des Nervengewebes langfristig unaufhaltsam fort.

Bisher gibt es keine effektive Therapie für die Multiple Sklerose. Anfangs kann man die Anzahl, Dauer und Intensität der Schübe noch medikamentös verringern und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, MS-Patienten mit einem primär oder sekundär progredienten Krankheitsverlauf hilft das aber nicht mehr.

Auf der Suche nach Möglichkeiten, eine Schädigung der Myelinschicht zu reparieren, setzen Dr. Dombrowski und Dr. Fitzgerald auf die normalerweise lebenslang vorhandene Fähigkeit des Körpers, die Myelinschicht zu regenerieren. Bei diesem Prozess werden bestimmte Vorläuferzellen von Gliazellen des Gehirns zu zerstörten Bereichen der Myelinscheide gelotst, wo sie dann zu Oligodendrozyten heranreifen. Die Fortsätze dieser ausdifferenzierten Zellen können dann Markscheiden aus Myelin bilden und so die Myelinschicht erneuern. Die Vorläuferzellen der Oli¬godendrozyten von MS-Patienten verlieren allerdings neueren Arbeiten zufolge nach und nach ihre Fähigkeit, zu Oligodendrozyten auszudifferenzieren, und damit auch ihr regeneratives Potential.

An diesem Punkt setzen die Wissenschaftlerinnen an und suchen nach Mechanismen, mit denen sich die Differenzierungsfähigkeit der Glia-Vorläuferzellen wieder anregen lässt. Sie haben zwei Zytokine, Interleukin-1Beta (IL-1beta) und IL-18, gefunden, die dazu in der Lage sind. IL-1beta und IL-18 rufen nach Aktivierung durch die Proteinkomplexe des angeborenen Immunsystems NLRP3 und AIM2 – sogenannte Inflammasome – Entzündungsreaktionen hervor – was, wie diverse Arbeiten belegen, offenbar nicht nur eine Voraussetzung für die Pathogenese, sondern auch für die Reparatur der Myelinscheide ist.

Welche Bedeutung die Inflammasome NLRP3 und AIM2 für regenerative Entzündungsreaktionen und der damit verbundenen Erneuerung der Myelinschicht haben, wird sowohl am Mausmodell als auch an Gewebeproben von MS-Patienten ausgelotet. Die Maus-Experimente werden an MS-Mäusen durchgeführt, denen darüber hinaus noch einzelne Inflammasome oder aber deren Zielprotein Caspase-1 fehlen. Anhand von Läsionen, die im Rückenmark gesetzt werden, soll der Heilungsprozess genau charakterisiert und vor allem geklärt werden, welche Inflammasome dabei eine wesentliche Rolle spielen. Im zweiten Projektteil sollen Proben aus einer Hirngewebebank von MS-Patienten, die noch nicht medikamentös behandelt wurden, Aufschluss darüber geben, in welchen Mengen bestimmte Inflammasome sowie ihre Zytokinprodukte in verschiedenen Krankheitsstadien und bei diversen Krankheitsverläufen vorhanden sind. Insgesamt wollen Dr. Dombrowski und Dr. Fitzgerald so ein¬grenzen, welche Zielstrukturen sich für eine Entwicklung neuer Medikamente eignen, die eine Reparatur der Myelinschicht anregen können.

Institution

Dr. Yvonne Dombrowski

Centre for Experimental Medicine, Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, Queen`s University Belfast
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Dr. Denise Fitzgerald

Centre for Experimental Medicine, Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, Queen`s University Belfast
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