Induction of protective cytotoxic immunity against a live pathogen through targeted antigen delivery into XCR1+ cross-presenting dentritic cells: proof of concept for a new type of vaccine

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines neuartigen Immunisierungsverfahrens, das gegen schwere Infektionen wie HIV, Tuberkulose, Malaria und Influenza eingesetzt werden kann.
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Bewilligung

Februar 2013

Laufzeit

1 Jahr (Verlängerungszeitraum)

Fördersumme

83 Tsd. €

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Das Immunsystem des Menschen setzt zwei Waffen zur Bekämpfung von Krankheitserregern ein: einerseits die Antikörper, Proteine, die im Blut vorhandene Erreger unschädlich machen, und andererseits "cytotoxische T-Zellen", die Körperzellen, in denen sich Erreger "verstecken", abtöten. Herkömmliche Impfstoffe regen die Produktion von Antikörpern an und wirken deshalb nicht gegen Erreger wie Hepatitis C oder Malaria, die frei im Blut kaum vorkommen. Dr. Kroczek bemüht sich deshalb um die Entwicklung neuartiger Impfstoffe, mit denen man sich die cytotoxischen T-Zellen zunutze machen kann. Diese Zellen erwerben ihre Spezifität, wenn dendritische Zellen (DC) auf ihrer Oberfläche Teile des fraglichen Erregers (Antigene) "präsentieren". Ziel ist es deshalb, solche Erregerproteine gezielt in DC einzubringen. Dr. Kroczek konnte erstmals ein Oberflächenprotein namens XCR1 identifizieren, das ausschließlich auf DC vorkommt; Moleküle, die an XCR1 andocken, können als Vehikel dienen und die Antigene in die DC transportieren. Der Antragsteller hat ein System entwickelt, mit dem er ein solches Molekül namens ATAC in größeren Mengen herstellen kann. Ein zweites – ein immunologisches Reagenz (monoklonaler Antikörper, mAb) namens MARX10 – wurde im Rahmen eines bisher von der Stiftung finanzierten Projekts hergestellt und getestet. Beide wurden mit dem Protein OVA gekoppelt, das dann in die Zellen eingeschleust wird. Dr. Kroczek konnte nachweisen, dass man mit beiden Systemen die Bildung spezifischer cytotoxischer T-Zellen anregen kann. Weiterhin wurde ein Proteinbruchstück (Peptid) namens SIIFEKL chemisch an ATAC gekoppelt.

Im Verlängerungszeitraum soll die Methode zur Anregung der Bildung cytotoxischer T-Zellen weiter entwickelt werden. Insbesondere sollen am Mausmodell mit molekularbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

  • Welches der drei Systeme – ATAC-OVA, MARX10-OVA oder ATAC-SIINFEKL – lässt am effizientesten cytotoxische T-Zellen entstehen?
  • Unter welchen äußeren Bedingungen läuft die Bildung der cytotoxischen T-Zellen am effizientesten ab? Wie lässt sich das Verfahren durch Wahl verschiedener Impfverfahren, Zusatzstoffe usw. optimieren?
  • Verleiht eine Impfung nach dem neuen Verfahren Immunität gegen den Erreger Listeria monocytogenes, der sich mir herkömmlichen Impfstoffen nicht bekämpfen lässt?

Insgesamt soll nachgewiesen werden, dass eine Impfung zur Erzeugung cytotoxischer T-Zellen möglich ist und Immunität verleiht.

Institution

Prof. Richard Kroczek

Molekulare Immunologie, Robert Koch Institut, Berlin
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