Impact of mitofusin-ubiquitylation defects on the Charcot-Marie-Tooth Type 2A disease

Bei Patienten mit einer erblich bedingten Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ 2A (CMT2A) sind die Zellfortsätze der peripheren Nerven geschädigt.
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Bewilligung

Februar 2015

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Die Folge dieser Schädigung sind Lähmungen und Muskelschwund zunächst der unteren, später auch der oberen Extremitäten. Hinzu kommen Empfindungsstörungen der Hände und Füße. Eine kausale Behandlungsmethode steht bisher nicht zur Verfügung.

Verursacht wird CMT2A durch Mutationen im Gen für das Protein Mitofusin 2 (MFN2), das im Netzwerk der Mitochondrien eine wichtige Rolle spielt. Diese für viele Stoffwechselvorgänge unverzichtbaren Organellen liefern der Zelle den größten Teil ihrer Energie. Die Mitochondrien, deren Anzahl sich am Energiebedarf der Zelle orientiert, können sich zu einem röhrenförmigen Netzwerk zusammenschließen, das die gesamte Zelle durchzieht. Wechselnden Anforderungen begegnet dieses Netzwerk damit, dass sich ihm bei Bedarf weitere Mitochondrien anschließen oder aber welche von ihm trennen.

In diesem dynamischen Geschehen sorgt MFN2 dafür, dass die äußeren Membranen der Mitochondrien miteinander verschmelzen, um so vor allem den enormen Energiebedarf der Nervenzellen zu decken. MFN2 ist aber auch an mitochondrialen Transportvorgängen beteiligt, die für den Erhalt der Zellfortsätze essentiell sind. Welche Aufgabe es gerade zu erfüllen hat, hängt vom jeweiligen Ubiquitinierungsmuster ab. Ubiquitin ist ein kleines regulatorisches Protein, das in allen kernhaltigen Zellen vorkommt. Je nachdem, wo und wie viele Ubiquitin-Signale an der Aminosäuresequenz der Proteine angeheftet werden, kann MFN2 die Energieversorgung oder das Überleben der Nervenzellen sichern oder aber selbst dazu bestimmt werden, von bestimmten Proteinkomplexen abgebaut zu werden – mit der Folge, dass sich die Mitochondrien voneinander trennen. Welche molekularen Mechanismen bei diesen Prozessen im Einzelnen eine Rolle spielen und was genau die CMT2A-Pathogenese auslöst, ist weitestgehend noch unklar. Erste Hinweise darauf, wo etwa das dem Mitofusin des Menschen homologe Protein ubiquitiniert wird, erhielt Dr. Escobar-Henriques bereits durch Arbeiten am Hefe-Modellorganismus. Sie hat darüber hinaus mit den embryonalen Bindegewebszellen von Mäusen ein System etabliert, das es ihr ermöglicht, die Bedeutung der Mitofusine und Ubiquitinsignale auch in Säugerzellen zu untersuchen.

In diesem Forschungsprojekt untersucht sie zunächst, welche Folgen eine Ubiquitinierung bestimmter Aminosäurereste der Mitofusine für das mitochondriale Netzwerk hat. Ein besonderes Interesse richtet sich dabei auf die Stelle in MFN2, von der man bereits weiß, dass sie bei CMT2A-Patienten verändert ist. Um noch weitere mögliche krankheitsrelevante Modifikationen aufzuspüren, werden die Ubiquitinierungsmuster erfasst, die unter Stressbedingungen auftreten. Die durch die jeweiligen Muster ausgelösten Schritte sollen bis zur Fusion der Mitochondrienmembranen detailliert aufgeschlüsselt und dann genauer analysiert werden, welche Auswirkungen das jeweils auf weitere von den Mitochondrien beeinflusste Zellfunktionen hat.