HTRA1 and Notch signaling in hereditary vascular diseases

Für die Regulation des Wachstums der Blutgefäße (Angiogenese) sind verschiedene Proteine verantwortlich, deren genetisch bedingte Defekte zu Störungen der Angiogenese führen können.
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Bewilligung

Februar 2013

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

100 Tsd. €

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Das Wachstum der Blutgefäße (Angiogenese) muss im Organismus genau reguliert werden: Einerseits müssen Gefäße in der Embryonalentwicklung wie auch z. B. bei der Wundheilung neu entstehen, andererseits begünstigt ein übermäßiges Gefäßwachstum aber die Blutversorgung bösartiger Zellen und damit die Krebsentstehung. Für diese Regulation sind verschiedene Proteine verantwortlich, deren genetisch bedingte Defekte zu Störungen der Angiogenese führen können. Eine solche Störung, CADASIL genannt, ist auf Mutationen im Gen für den Rezeptor Notch3 zurückzuführen. Symptome sind u.a. Fehler der Angiogenese im Gehirn mit Migräne und einem erhöhten Schlaganfallrisiko als Symptomen. Ein weiteres Protein namens HTRA1 trägt in mutierter Form zu einer ganz ähnlichen Krankheit mit der Bezeichnung CARASIL bei. Charakteristisch sind hier Beeinträchtigungen der Muskulatur in den Gefäßwänden, die u. a. für die Blutdruckregulation von entscheidender Bedeutung ist. Außerdem erhöht HTRA1 das Risiko für die Makuladegeneration, eine Augenerkrankung mit anormaler Gefäßbildung in der Netzhaut.

Wie Dr. Fischer nachweisen konnte, binden sowohl Notch3 als auch HTRA1 in den Zellen ein Protein namens JAG1. Die Bindung von JAG1 an Notch3 ist für den Notch-Signalweg wichtig, HTRA1 vermindert jedoch die Lebensdauer dieses Proteins; Dr. Fischer vermutet deshalb, dass HTRA1 die Notch-vermittelte Regulation aus dem Gleichgewicht bringt.

Im Rahmen des beantragten Forschungsprojekts sollen die durch HTRA1 und fehlerhafte Notch3-Signalübertragung verursachten Funktionsstörungen von Gefäßzellen und Gefäßmuskulatur genauer untersucht werden. Als Versuchsmaterial sollen sowohl Kulturen menschlicher Zellen als auch Mausmodelle – jeweils mit geeigneten gentechnischen Veränderungen – dienen. Im Einzelnen sollen mit molekularbiologischen, gentechnischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

  • Welche Funktionen hat HTRA1 in Gefäßzellen? Wie trägt das Protein zum Verhalten der Gefäßzellen während der Gefäßneubildung bei?
  • Welche Funktionen hat HTRA1 in der Gefäßmuskulatur? Unterscheiden sich Zellen mit und ohne HTRA1 in ihrer Kontraktionsfähigkeit und anderen Eigenschaften?
  • Welche Eigenschaften haben Mäuse, bei denen man das Gen für HTRA1 gentechnisch ausschaltet?
  • Wie sehen die Interaktionen zwischen HTRA1 und dem JAG-1-Notch3-Signalweg im Einzelnen aus?

Insgesamt möchte Dr. Fischer neue Aufschlüsse über die Mechanismen der Angiogenese und insbesondere ihre Störungen bei genetisch bedingten Gefäßerkrankungen gewinnen.