Hereditary Blood brain barrier permeability and omega 3 transport defects and their pathological implications caused by mutations in the human MFSD2A gene

Das Gehirn ist durch eine sogenannte Blut-Hirn-Schranke vom Blutkreislauf getrennt. Auf diese Weise ist das Gehirn vor Krankheitserregern, Toxinen und Botenstoffen, die im Blutkreislauf zirkulieren, geschützt.
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Bewilligung

Juni 2017

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Die sogenannte Blut-Hirn-Schranke ist ein selektiver Filter aus den Endothelzellen, die das Innere der Blutgefäße auskleiden. Dank dieses Filters können im Gehirn vollkommen andere Milieubedingungen als im Blutkreislauf herrschen. Auf diese Weise ist das Gehirn vor Krankheitserregern, Toxinen und Botenstoffen, die im Blutkreislauf zirkulieren, geschützt; gleichzeitig kann es über diese Trennschicht erforderliche Nährstoffe aufnehmen und angefallene Stoffwechselprodukte entsorgen. Für diese Ver- und Entsorgungsprozesse des Gehirns sind allerdings spezielle Transportmechanismen erforderlich.

Auf ihrer Suche nach Genen, die spezifisch in den Endothelzellen aktiv und für die Ausprägung der Blut-Hirn-Schranke unabdingbar sind, sind Dr. Ben-Zvi und Dr. Körbelin auf das Protein MFSD2A gestoßen. MFSD2A ist ein Transporter, der das für das Hirnwachstum essentielle Lysophosphatidylcholin (LPC) gemeinsam mit Natrium durch die Blut-Hirn-Schranke schleust. Neben diesem Phospholipid transportiert MFSD2A auch noch Omega-3-Fettsäuren ins Gehirn. Säuglinge, bei denen dieser Transportweg aufgrund einer genetischen Mutation ausfällt, entwickeln eine Mikrozephalie und sterben innerhalb der ersten Lebensjahre nach der Geburt. Mausmodelle, bei denen die Biosynthese des entsprechenden Transportmoleküls unterbunden wurde, zeigen viele Ausfälle, die man so auch von den MFSD2A-Patienten kennt, und weisen neben einer Mikrozephalie noch weitere starke Behinderungen auf.

Während die Wissenschaftler lange der Ansicht waren, dass die Blut-Hirn-Schranke erst nach der Geburt ihre Funktion aufnimmt, sprechen neuere Untersuchungen dafür, dass sie bereits während der Embryogenese aktiv wird. Auch aufgrund eigener Untersuchungen betrachten Dr. Ben-Zvi und Dr. Körbelin inzwischen eine selektiv durchlässige Blut-Hirn-Schranke als Voraussetzung für eine normale Hirnentwicklung. Dementsprechend führt eine defekte Schranke zu Fehlentwicklungen im Gehirn des Neugeborenen, die dessen Lebenserwartung drastisch verringern.

Da sich die Folgen eines MFSD2A-Defekts bei Menschen und Mäusen – von der molekularen Ebene bis hin zu Verhaltensänderungen – sehr stark ähneln, charakterisiert das Forscherteam die Konsequenzen eines solchen Defekts an etablierten Mausmodellen ausführlich. Dabei soll die Frage beantwortet werden, ob und inwieweit eine unzureichende Selektivität der Blut-Hirn-Schranke oder indirekt eine mangelhafte Versorgung des Gehirns mit Omega-3-Fettsäuren oder aber eine Kombination beider Defekte für die zu beobachtenden Fehlentwicklungen im Gehirn verantwortlich sind. Um den Verlauf der Pathogenese besser verstehen zu können, analysieren sie diese ausführlich anhand bereits vorhandener Mausmodelle, bei denen das MFSD2A-Gen bei Bedarf inaktiviert werden kann. Zudem klären sie anhand von Endothel-Kulturen aus menschlichem Gewebe, inwieweit deren Selektivität durch entsprechende MFSD2A-Mutationen verloren geht; dazu wird jeweils die Geschwindigkeit des rezeptorvermittelten Transports sowie der Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren gemessen. Letztlich sollen diese Untersuchungen die Voraussetzungen für einen therapeutischen Ansatz schaffen, indem Dr. Ben-Zvi und Dr. Körbelin entsprechende funktionelle Defekte der Endothelzellen und damit der Blut-Hirn-Schranke per Gentransfer korrigieren wollen.