Genetics of clonal dominance and colon cancer in aged human intestine

Wenn das genau ausbalancierte Gleichgewicht zwischen Zellverlust und Zellnachbildung in der Dickdarmschleimhaut verloren geht, kann Dickdarmkrebs (colorectal cancer, CRC) die Folge sein.
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Bewilligung

Juni 2017

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Zu den wichtigsten Genregulationsmechanismen gehört die DNA-Methylierung: An die DNA angeheftete chemische Gruppen (Methylgruppen) bestimmen darüber, ob die in dem betreffenden Abschnitt gelegenen Gene ausgeprägt werden oder nicht. Eine solche wechselnde und genau regulierte Genaktivität sorgt u. a. dafür, dass die Schleimhaut, die den Dickdarm auskleidet und durch den vorüberfließenden Darminhalt ständig abgetragen wird, sich regeneriert: „Intestinale Stammzellen“ (ISC) in der Darmwand teilen sich, und die Tochterzellen differenzieren sich zu ausgereiften Schleimhautzellen. Wenn das genau ausbalancierte Gleichgewicht zwischen Zellverlust und Zellnachbildung verloren geht und die ISC sich zu schnell teilen, kann Dickdarmkrebs (colorectal cancer, CRC) die Folge sein. Eine solche Veränderung geht meist von einer einzigen mutierten ISC aus, deren Nachkommen die „klonale Dominanz“ erlangen. Welche Mutationen zur klonalen Dominanz von ISC führen, ist nicht bekannt. Man weiß aber, dass sowohl Dickdarmkrebs als auch Störungen der DNA-Methylierung mit zunehmendem Alter häufiger werden und dass Mutationen in Genen, die an der Methylierung mitwirken, bei Blutkrebs eine Rolle spielen.

In dem Forschungsprojekt wird deshalb untersucht, ob Mutationen in Genen, die für die Methylierung von Bedeutung sind, auch bei der Entstehung von CRC von Bedeutung sind und über welche Mechanismen diese Gene wirken. Als Untersuchungsmaterial dienen dabei Gewebeproben aus dem Darm gesunder junger und älterer Probanden. An diesem Gewebematerial möchte Dr. Neri mit gentechnischen, zell- und molekularbiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

  • Was für Mutationen treten in Genen, die bekanntermaßen mit der DNA-Methylierung im Zusammenhang stehen, bei älteren Menschen häufiger auf als bei jüngeren?
  • Tragen die gefundenen Mutationen dazu bei, dass die ISCs die klonale Dominanz erlangen und in einem krebsartigen Zustand übergehen?
  • Auf welchen Wegen üben die Mutationen ihre Wirkung aus? Welche zelleigenen Signalübertragungswege sind betroffen? Wie ändern sich in den mutierten Zellen die Mengenverhältnisse verschiedener Bestandteile dieser Übertragungswege?

Insgesamt möchte Dr. Neri den Zusammenhang zwischen altersbedingten Veränderungen der DNA-Methylierung, der damit verbundenen Genregulation und der Entstehung von CRC näher untersuchen. Die Ergebnisse sollen zur Grundlage für die Entwicklung von Diagnose- und Therapieverfahren werden, die auf der Ebene der Genregulation ansetzen.