Functional Characterization of Leukemia-associated Mutants of Nucleophosmin

Nucleophosmin oder Numatrin 1 (NPM1) ist ein Protein des Nucleolus, einer Struktur des Zellkerns, die unter anderem maßgeblich für die Bildung der Ribosomen, der Orte der zellulären Proteinsynthese, verantwortlich ist.
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Bewilligung

Juni 2015

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Bei Erkrankungen des blutbildenden Systems wie der akuten myeloischen Leukämie, dem anaplastisch-großzelligen Lymphom und akuter Promyelozytenleukämie aber auch bei Krebserkrankungen mit soliden Tumoren wie Kolon-, Prostata- und Ovarialkarzinomen findet sich mit großer Häufigkeit eine Veränderung des Proteins NPM1 – Nucleophosmin oder Numatrin 1. NPM1 ist ein Protein des Nucleolus (einer Struktur des Zellkerns, die unter anderem maßgeblich für die Bildung der Ribosomen, der Orte der zellulären Proteinsynthese, verantwortlich ist) und vermag zwischen Nucleo- und Zytoplasma zu pendeln. NPM1 ist neben der Ribosomenbiogenese auch an der Centrosomenverdoppelung, dem einleitenden Schritt der Zellteilung, sowie zahlreichen Prozessen der DNA-Reparatur und der Transkriptionsregulierung beteiligt. Interessanterweise steht NPM1 sowohl mit Prozessen des unkontrollierten Zellwachstums als auch mit der Regulation antiproliferativer zellulärer Signalwege in Zusammenhang (es ist einerseits der geschwindigkeitsbestimmende Schritt beim Transport ribosomaler Untereinheiten ins Zytoplasma, kontrolliert anderseits aber beispielsweise über die Regulation der Centrosomenduplikation sowie durch Interaktion mit Tumorsuppressoren auch die Stabilität des zellulären Genoms) und kann je nach Dosis und zellulärer Situation pro- und antionkogen wirken. Die durch Mutation veränderten NPM1-Varianten (hier: NPM1c) finden sich nicht mehr im Nucleolus, sondern im Kernplasma bzw. im Zellplasma. Man nimmt an, dass mit dem Protein zusammen auch andere mit ihm interagierende Proteine „verschoben“ und so die NPM1-abhängigen zellulären Signalwege gestört werden.

Prof. Müller hat in Vorstudien das mit NPM1 interagierende Proteinspektrum untersucht und dabei eine enge Verknüpfung zum sogenannten SUMO-System nachweisen können: Die meisten Proteine werden nach ihrer Translation durch sogenannte posttranslationale Modifikationen in ihren Eigenschaften verändert: ruhig gestellt, aktiviert, inaktiviert etc. Ein wichtiges Element in diesem Zusammenhang ist das bereits seit langem bekannte Ubiquitin, das Proteine für den Abbau „markiert“. Inzwischen hat man weitere Proteine entdeckt, die homolog zu Ubiquitin sind und ebenfalls posttranslational an Proteine angeheftet werden und diese in ihrer Aktivität beeinflussen. Eines dieser Proteine trägt den Namen SUMO (small ubiquitin related modifier). Das menschliche Genom enthält drei SUMO-Proteine, die insgesamt mehrere hundert Zielproteine in Zellkern und Zytoplasma erkennen und modifizieren. Ein nachgewiesener Effekt dieser „SUMOylierung“ ist die Vermittlung bzw. Unterbindung von Protein-Protein- und Protein-DNA-Wechselwirkungen durch die Offenlegung bzw. Maskierung möglicher Interaktionsstellen. Zu den von SUMO modifizierten Proteinen gehören auch die Genprodukte etlicher Onkogene und mehrere Tumorsuppressoren, unter anderem der Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor p53. Die Modifikation durch SUMO ist reversibel, verantwortlich für die „DeSUMOylierung“ sind unter anderem Vertreter aus der Familie der SUMO-Proteasen (SENP).

Im Zusammenhang mit NMP1 ist hier vor allem die SUMO-Protease SENP3 von Bedeutung, ihre Aktivität ist für die Ribosomenbiogenese und die Translationskontrolle von Chromatinbestandteilen von entscheidender Bedeutung. Prof. Müller geht nach den Erkenntnissen aus seinen Vorarbeiten davon aus, dass die Delokalisation von mutiertem NMP1 auch die SENP3-Aktivität verlagert. Im Rahmen des Vorhabens wird zunächst auf molekularer Ebene untersucht, wie das SUMO-System durch die NMP1-Mutation gestört wird und welche Folgen dies für die SUMO-kontrollierten Zellfunktionen hat.

 

 

Institution

Prof. Stefan Müller

Institut für Biochemie II, Goethe-Universität Frankfurt am Main
Webseite

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