Epigenetic microglial memory of peripheral inflammation as a non-genetic modifier of neurological disease

Die Mikrogliazellen eliminieren im Zentralnervensystem abgestorbene Nerven- und Gliazellen, aber auch zytotoxische Komponenten und ähneln dabei in ihrer Funktionsweise Makrophagen.
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Bewilligung

Juni 2015

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Lange hat man angenommen, dass das Zentralnervensystem keinen Immunschutz hat. Inzwischen weiß man, dass diese Aufgabe vor allem von den Zellen der Mikroglia übernommen wird, die ein Fünftel aller Gliazellen des Gehirns ausmachen. Diese sogenannten Fresszellen phagozytieren abgestorbene Nerven- und Gliazellen, aber auch zytotoxische Komponenten und ähneln dabei in ihrer Funktionsweise Makrophagen. Sie sind wegen der Blut-Hirn-Schranke, die keine Antikörper passieren lässt, nahezu die einzigen, die potenziell krankmachende Faktoren erkennen und eliminieren können. Damit tragen sie mit dazu bei, vor allem die Neuronen des Zentralnervensystems vor irreversiblen Schäden zu bewahren.

Es mehren sich jedoch die Hinweise, dass die Mikroglia auch neurodegenerative Erkrankungen wie Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit und Multiple Sklerose mit verursachen oder weiter vorantreiben kann. Viele, wenn nicht alle neurologischen Erkrankungen haben neueren Erkenntnissen zufolge eine entzündliche Komponente. Lange Zeit ging man davon aus, dass sich entzündliche Prozesse, die außerhalb des Gehirns stattfinden, nicht auf die immunologischen Prozesse im Gehirn auswirken. Inzwischen deutet allerdings vieles darauf hin, dass sich die Mikroglia bei Entzündungen im Körper in einer Art und Weise verändert, die auch neurologische Erkrankungen wie Schlaganfall oder Alzheimer-Erkrankung beeinflusst. Dieser Befund deckt sich mit klinischen Studien, denen zufolge sich beispielsweise das Risiko, im Alter an Alzheimer zu erkranken, mit der Anzahl der infektiösen Ereignisse im Laufe eines Lebens deutlich erhöht.

Bisher noch unveröffentlichte Untersuchungen Dr. Nehers sprechen dafür, dass die Mikroglia des Gehirns ein immunologisches Gedächtnis hat. So kam es beispielsweise bereits nach einer kurzen Stimulation des Immunsystems in der Bauchhöhle zu langfristigen Veränderungen in der Immunreaktion der Mikroglia. Diese Veränderungen führten dann auch zu Veränderungen im Krankheitsbild einer späteren Hirnerkrankung. Dass es sich dabei um einen spezifischen Prozess handelt, zeigte sich daran, dass die Mikroglia je nach Stimulus unterschiedliche entzündungsfördernde Signale aussandte und die Bildung unterschiedlicher Proteine förderte.

Dr. Neher vertritt aufgrund seiner bisherigen Befunde die Hypothese, dass sich Immunreaktionen und Entzündungsprozesse, die in der Peripherie des Körpers stattgefunden haben, in der Mikroglia widerspiegeln und auch noch sehr viel später den Verlauf von Neuropathien mit bestimmen können. Seit kurzem weiß man zudem, dass die Immunität von Makrophagen auf epigenetischen Veränderungen beruht.

In wieweit auch das immunologische Gedächtnis der Mikroglia auf epigenetischen Veränderungen beruht und in wieweit es an der Ausprägung neurologischer Erkrankungen beteiligt ist, wird anhand eines Mausmodells für die zerebrale β Amyloidose analysiert. Dazu werden zum einen die epigenetischen Veränderungen in der Mikroglia dokumentiert, zu denen es nach einer Immunstimulation in der Peripherie kommt, und zum anderen untersucht, in wieweit sich die Genexpression in der Mikroglia nach einer solchen Stimulation und/oder bei einer zerebralen β Amyloidose ändert. Auch soll charakterisiert werden, in wieweit diese Veränderungen im Verlaufe einer Erkrankung wie der zerebralen β Amyloidose erhalten bleiben. Zudem will Dr. Neher prüfen, in wieweit sich die phagozytotischen Fähigkeiten der Mikroglia nach einer Immunstimulation in der Peripherie verändern. Schließlich möchte er klären, in wieweit epigenetische Modifikationen in immunrelevanten Genen zum Risiko beitragen, an Altersdemenz zu erkranken.

 

 

Institution

Dr. Jonas Neher

Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Abt. Zellbiologie Neurologischer Erkrankungen, Universitätsklinikum Tübingen
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