Dissecting the roles of type I IFNs during CNS autoimmunity by gene targeting

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-progressive Erkrankung des Nervensystems, die über fortschreitende motorische und geistige Störungen letztendlich zum Tode führt.
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Bewilligung

Februar 2013

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

110 Tsd. €

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Ursache der MS ist eine Autoimmunreaktion, bei der das Immunsystem fälschlich das körpereigene Myelin abbaut, eine Substanz, die für die Funktion der Gehirn- und Nervenzellen unentbehrlich ist. Für die Regulation dieser Autoimmunreaktion spielen Immunregulationssubstanzen aus der Gruppe der Interferone eine wichtige Rolle. Insbesondere können Interferone des Typs 1 (IFN-I) den Krankheitsverlauf hemmen. Therapeutisch verabreichte IFN-I verlieren aber bei einem Teil der Patienten nach einiger Zeit ihre Wirkung, weil auch gegen sie eine Autoimmunreaktion einsetzt. Die Wirkung von IFN-I wird durch einen Zelloberflächenrezeptor namens IFNAR in das Zellinnere vermittelt, wo dann die Produktion weiterer Immun-Regulationssubstanzen in Gang gesetzt oder gehemmt wird. Die Verteilung von IFNAR auf Immunzellen verschiedener Typen scheint für die Wirkung von IFN-I und den Verlauf der MS von großer Bedeutung zu sein. Weiter konnte Prof. Prinz nachweisen, dass die Aktivierung eines Enzyms namens RLH zu einer Erhöhung der IFN-I-Konzentration im Blut führt.

In dem Forschungsprojekt werden deshalb die Produktion von IFN-I und IFNAR sowie ihre Wechselbeziehungen in verschiedenen Zelltypen, die für die Entstehung der MS von Bedeutung sind, genauer untersucht. An einem Mausmodell namens EAE, das stark der MS des Menschen ähnelt, sollen mit gentechnischen, molekularbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

  • Welche Zellen des Nervensystems und des Immunsystems sind in der Lage, im Laufe der EAE die IFN-I zu produzieren? Wie verteilen sich die produzierten IFN-I-Mengen im Gehirn?
  • Wie wirken sich die Signalübertragungsmechanismen, die durch IFNAR in Gang gesetzt werden, auf den Krankheitsverlauf aus? Wie wird die Produktion verschiedener anderer Botensubstanzen des Immunsystems in verschiedenen Untergruppen der Immunzellen durch IFNAR beeinflusst?
  • Wie wirkt sich die Aktivierung von RLH auf die IFN-I-Produktion aus, wenn man die von IFNAR vermittelte Signalübertragung in Immunzellen verschiedener Typen mit gentechnischen Methoden hemmt?

Insgesamt möchte Prof. Prinz neue Aufschlüsse über die Regulationsmechanismen gewinnen, die in Immunzellen die Produktion und die Wirkungen von IFN-I steuern und damit zur Hemmung der MS-typischen Autoimmun-Entzündungsprozesse beitragen.