Dissecting the mechanisms of steroid resistant epithelial leukotriene synthesis in nasal polyps

Die chronische Nasennebenhöhlenentzündung mit Polypenbildung (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) ist weltweit ein gravierendes Gesundheitsproblem.
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Bewilligung

Juni 2017

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Die Therapiemöglichkeiten der chronischen Nasennebenhöhlenentzündung mit Polypenbildung sind begrenzt: Chirurgisch entfernte Polypen wachsen meist nach, und viele Formen der Entzündung sprechen schlecht auf entzündungshemmende Steroide wie Cortison an. Dies deutet darauf hin, dass in den Zellen der Nasenschleimhaut (Nasenepithel) bestimmte Signalwege gestört sind, die normalerweise die entzündungshemmende Wirkung von Steroiden vermitteln. Insbesondere scheint dies auf den sog. Ecosanoidweg zuzutreffen, zu dem u. a. die Enzyme LTC4S und mPGES-1 gehören. Die Störung könnte darauf zurückzuführen sein, dass Bestandteile des Signalweges nicht in normaler Menge gebildet werden, weil die zugehörigen Gene eine anormale Form der Methylierung tragen, d. h. einer chemischen Abwandlung, welche die Genaktivität (Transkription) und damit die Menge der am Gen gebildeten mRNA (Moleküle, welche die Information vom Gen zum Proteinsyntheseapparat transportieren) reguliert.

Im Rahmen des Forschungsprojekts werden der Mechanismus der Fehlregulation im Eicosanoidweg, die zur steroidresistenten CRSwNP führt, und die Möglichkeit pharmakologischer Eingriffe in diesen Mechanismus genauer untersucht. Dr. Esser-von Bieren gewinnt dazu zunächst Nasenflüssigkeit sowie Gewebematerial aus Polypen von Patienten sowie aus dem Nasenepithel von Gesunden. An diesem Material und an geeigneten Zellkulturen möchte sie mit molekularbiologischen, histologischen, zellbiologischen und pharmakologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

  • Wie unterscheiden sich die Materialproben von Patienten und Gesunden hinsichtlich der Mengenverhältnisse von Bestandteilen des Eicosanoidweges und der zugehörigen mRNA-Typen?
  • Unterscheiden sich die Gene für Bestandteile des Eicosanoidweges von Patienten und Gesunden hinsichtlich ihrer Methylierung?
  • Wie verhalten sich Epithelzellen aus Patienten und Gesunden in ihren Wechselbeziehungen mit Zellen des Immunsystems, die an Entzündungsvorgängen mitwirken?
  • Wie verändern sich die zuvor genannten Parameter, wenn man den Eicosanoidweg entweder mit pharmakologischen Wirkstoffen oder molekularbiologisch durch Eingriffe in die Aktivität der beteiligten Gene hemmt?

Insgesamt möchte Dr. Esser-von Bieren die Voraussetzungen für die Entwicklung neuer Therapieverfahren zur Hemmung der entzündungsbedingten Veränderungen der Nasenepithelzellen schaffen.

Institution

Julia Esser-von Bieren, Ph. D.

Helmholtz Zentrum München, Zentrum Allergie & Umwelt, Technische Universität München
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