Disruption of IL6 receptor regulation as a pathogenic mechanism of sustained TH17 cell inflammation in rheumatoid arthritis

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der in der Regel mehrere Gelenke chronisch entzündet sind. Meist sind es die Finger- und Handgelenke, es können aber auch Knie- oder Schultergelenke oder andere Organe betroffen sein.
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Bewilligung

Juni 2017

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Zunächst wird bei der RA der Gelenkknorpel angegriffen, dann der Knochen deformiert oder zerstört, so dass die Patienten in ihren Bewegungen stark eingeschränkt sind. Die Krankheit kann bislang nicht geheilt werden, weil man die Prozesse noch nicht kennt, die zum Angriff auf das körpereigene Gewebe führen.

Arbeiten an Mausmodellen sprechen dafür, dass an der Entstehung der Rheumatoiden Arthritis nicht – wie lange Zeit angenommen – nur Th1-Zellen, sondern auch Th17-Zellen beteiligt sind. Hauptsekretionsprodukt dieser Zellen ist das namensgebende Zytokin IL-17; dieses ruft Entzündungsprozesse hervor, bei denen neutrophile Granulozyten bakterielle Keime zerstören. Th17-Zellen benötigen für ihre Differenzierung das Zytokin IL-6, das für eine Balance zwischen den Th17- und den regulatorischen T-Zellen (Treg) sorgt; Treg-Zellen unterbinden eine Aktivierung des Immunsystems und damit Autoimmunreaktionen.

Im gesunden Körper wird der IL-6-Rezeptor auf der Th17-Zelle direkt nach der Aktivierung des T-Zell-Rezeptors inaktiviert; auf diese Weise wird verhindert, dass weitere Th-17-Zellen zu den Entzündungsherden vor-dringen und der Entzündungsprozess chronisch wird. Im Blut und der Gelenkflüssigkeit von RA-Patienten findet man dagegen deutlich höhere Titer an Th17-Zellen.

Wie es dazu kommt, ist das zentrale Thema dieser Untersuchung. Bisherigen Untersuchungen zufolge offenbaren die autoimmun reagierenden Th17-Zellen aus Krankheitsherden ein anderes Genexpressionsmuster: Sie bilden vermehrt entzündungsfördernde Proteine und weniger kontrollierende und hemmende Faktoren. Erste Analysen Dr. Koflers deuten darauf hin, dass der IL6-Rezeptor bei RA-Patienten nicht mehr richtig ausgeschaltet wird; dadurch fällt ein Regulationsmechanismus aus, der normalerweise überschießende oder fehlgerichtete Immunreaktionen verhindert. Dr. Kofler sieht darin einen möglichen Auslöser der Rheumatoiden Arthritis und einen Grund dafür, dass in den Gelenken der RA-Patienten noch sehr viele entzündungsfördernde Th17-Zellen vorhanden sind. Um zu klären, welche Bedeutung IL-6 für die Ausprägung der Autoimmunität hat und in wieweit es sich als therapeutisches Ziel eignet, werden diese wichtigen Regulationsprozesse eingehend charakterisiert.

Dazu werden die Th17-Zellen von RA-Patienten mit denen von gesunden Probanden verglichen und überprüft, in wieweit die Expression und Signalgebung des IL-6-Rezeptors jeweils voneinander differieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden anschließend an einem Mausmodell für rheumatische Arthritis verifiziert. Darüber hinaus wird sowohl an der Maus als auch an menschlichen Zellen untersucht, wie der Ausfall des IL-6-Rezeptors oder seine Überexpression das Verhältnis zwischen Th17- und Treg-Zellen beeinflusst. Schließlich soll noch geklärt werden, wie sich das Genexpressionsprofil der Th17-Zellen und der Zustand der RA-Patienten ändert, wenn man diese gezielt mit Antikörpern gegen den IL-6-Rezeptor behandelt.