Die Konsequenzen des c-Rel/p105 Gendefektes für die Entstehung der chronischen Darmentzündungen und des Colitis-assoziierten Karzinoms

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören zu den häufigsten chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und sind ein bedeutsamer Risikofaktor für Darmkrebs.
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Bewilligung

Februar 2015

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Die Ursachen dieser Darmerkrankungen sind unklar, obgleich mehrere genetische Risikofaktoren bekannt sind. Kennzeichnend ist eine überschießende Reaktion des Immunsystems, die der üblichen Kontrolle entkommt. Mechanistisch wird in Immunzellen der NF κB-Signalweg ausgelöst. Die NF κB Familie der genaktivierenden Proteine besteht aus den fünf Mitgliedern RelA (p65), RelB, c-Rel, NF κB1 (p105/p50) und NF κB2 (p100/p52). Diese können im Zellkern Zielgene in ihrer Aktivität steuern, was in Immunzellen zur Produktion und Freisetzung von entzündungsfördernden Botenstoffen (Zytokinen) führt. Dies löst in den dadurch aktivierten Zellen wiederum die Ausschüttung weiterer Zytokine aus, die u.a. NF κB aktivieren und somit eine anhaltende Entzündungsreaktion verursachen.

Da NF κB in allen Zellen des Körpers vorkommt, führt seine Inhibierung zu vielen Nebenwirkungen und ist deshalb derzeit klinisch nicht möglich. p105 und c-Rel hingegen kommen nur exklusiv in Immunzellen vor und wären deshalb aus Sicht Dr. Visekrunas ein potenzielles therapeutisches Ziel für CED. Erst seit kurzer Zeit ist gezeigt worden, dass die Untergruppe der angeborenen Lymphozyten (wie z. B. die natürlichen Killerzellen) ebenfalls die Entzündungsreaktionen steuern können. Für die Zellen des erworbenen Immunsystems (B  und T Zellen) war das schon länger bekannt. Deshalb erforscht Dr. Visekruna die Rolle des NF κB-Signals in angeborenen Lymphozyten bei chronischen Darmerkrankungen, um potenzielle Therapieansätze aufzeigen zu können.

In einem ersten Schritt wird zunächst der Einfluss von c-Rel und p105 auf die Botenstoff-Ausschüttung durch angeborene Lymphozyten untersucht. Hierfür werden primäre, angeborene Immunzellen aus dem Darm der Maus isoliert, stimuliert und charakterisiert. Zudem wird in Mäusen eine Colitis induziert und anschließend mittels Gewebeschnitten die Immunzelleinwanderung ins Darmgewebe quantifiziert, die Sub-Zelltypen der angeborenen Lymphozyten charakterisiert, die Zusammensetzung der Zytokine analysiert, und die Einwanderung der NF κB-Komponenten vom Zellinneren in den Zellkern untersucht. Um die Rolle von c-Rel und p105 bei der Entstehung des Colitis-assoziierten Karzinoms zu untersuchen, werden in einem Mausmodell für Colitis mit anschließendem Darmkrebs das Profil der Zytokine charakterisiert sowie die Zusammensetzung der Immunzellen und die Tumorzahl und  größe in Abhängigkeit von der Gen-Defizienz der Ursprungsmaus bestimmt. Schließlich soll durch biochemische Analysen und molekularbiologische Untersuchungen die DNA-Bindung und Genaktivität von c Rel während der Tumorentstehung näher beleuchtet werden.