Die Bedeutung des mRNA Decapping Signalwegs in der Entstehung von Lupus-ähnlicher Autoimmunität

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Erkrankung des Immunsystems, die mit Hautveränderungen und anderen Symptomen einhergeht.
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Bewilligung

Februar 2016

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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Ursache der Erkrankung ist ein Autoimmunmechanismus: Bestandteile des Immunsystems, sog. Autoantikörper, richten sich fälschlich nicht gegen Krankheitserreger, sondern gegen körpereigene Strukturen. Ein SLE-ähnliches Krankheitsbild findet man bei den sog. sanroque-Mäusen, bei denen das Gen Rc3h1 mutiert ist; das zugehörige Proteinprodukt wirkt am Abbau der mRNA mit, d. h. der Moleküle, die die genetische Information von der DNA zum Proteinsyntheseapparat transportieren. Ganz ähnliche Symptome hat Prof. Heissmeyer auch bei Mäusen gefunden, bei denen das Gen Lsm1 inaktiviert wurde, dessen Proteinprodukt an mRNA-Molekülen das »Cap« entfernt, eine Struktur, die diese Moleküle normalerweise vor dem Abbau schützt. In beiden Fällen sind die T-Zellen, eine Gruppe der Immunzellen, sowie eine Botensubstanz des Immunsystems namens IFN-γ anormal aktiviert. Die Symptome treten im Fall von Lsm1 aber nur auf, wenn das Gen im gesamten Tier inaktiviert wurde; eine Inaktivierung nur in T-Zellen reicht dafür nicht aus. Insgesamt legen die Befunde die Vermutung nahe, dass der Abbau der mRNA für die Entstehung des SLE eine Rolle spielt.

In dem Forschungsvorhaben werden die Zusammenhänge zwischen Rc3h1, Lsm1, mRNA-Abbau und SLE genauer untersucht. Im Einzelnen möchte Prof. Heissmeyer mit gentechnischen, molekularbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

Wirkt sich die Mutation von Rc3h1 bzw. das Fehlen von Lsm1 auf die Produktion von IFN-γ aus? Ist demnach die mRNA, die für die Produktion von IFN-γ sorgt, von dem fehlerhaften Abbau betroffen?

In welchen Typen blutbildender Zellen muss die Mutation von Rc3h1 bzw. die Inaktivierung von Lsm1 vorliegen, damit es zu dem Krankheitsbild kommt?

An welche mRNA-Typen aus dem Gesamtbestand der Zellen bindet Lsm1? Welche mRNAs werden spezifisch durch das Entfernen der Cap-Struktur reguliert?

Wie ändert sich die Aktivität der IFN-γ-mRNA und sonstiger mRNAs, an die Lsm1 bindet, durch das Entfernen der Cap-Struktur und andere chemische Abwandlungen?

Insgesamt soll geklärt werden, wie der anormale mRNA-Abbau an der Entstehung des SLE mitwirkt und welche molekularen Mechanismen zur Entstehung der Autoimmunität führen.

Institution

Prof. Vigo Heissmeyer

Institut für Immunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
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