Chromothripsis in cancer and deficiency in homologous recombination and non-homologous endjoining

„Chromotripsis” bezeichnet einen Vorgang, bei dem die DNA durch ein „katastrophales Ereignis“ zerstückelt und von den zelleigenen Reparaturmechanismen fehlerhaft und unvollständig wieder zusammengefügt wurde.
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Bewilligung

Juni 2017

Laufzeit

2 Jahre

Fördersumme

Förderbereich

Medizin und Naturwissenschaften
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In manchen Krebszellen findet man in einem oder einigen wenigen Chromosomen gehäufte Umlagerungen der DNA, die durch einen einzigen, als Chromothripsis bezeichneten Vorgang entstanden sind: Die DNA wurde durch ein „katastrophales Ereignis“ zerstückelt und von den zelleigenen Reparaturmechanismen fehlerhaft und unvollständig wieder zusammengefügt. Dabei können auch Gene verlorengehen, die normalerweise die Tumorentstehung verhindern, ebenso das Gen TP53, das in genetisch defekten Zellen normalerweise den programmierten Zelltod (Apoptose) in Gang setzt. Warum die DNA-Reparaturmechanismen defekt sind, ist bisher nicht geklärt. Die Aufklärung der Ursachen der Chromothripsis wird auch dadurch erschwert, dass bisher kein Mausmodell für den Vorgang zur Verfügung steht.

Im Rahmen des Forschungsprojekts soll daher geklärt werden, inwieweit Defekte der DNA-Reparaturmechanismen in Tumoren von Mäusen und Menschen für die Entstehung der Chromothripsis von Bedeutung sind und wie Mäuse, bei denen entsprechende Defekte künstlich herbeigeführt wurden, möglicherweise als Tiermodelle für die weitere Erforschung des Phänomens dienen können. Als Versuchsmaterial dienen dabei insbesondere gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen einzelne Komponenten der DNA-Reparaturmechanismen ausgeschaltet wurden, sowie Tumor-Gewebematerial von Mäusen und Menschen. Mit gentechnischen, molekularbiologischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden möchte Dr. Ernst folgende Fragen beantworten:

  • Welche Komponenten der DNA-Reparaturmechanismen sind im defekten Zustand für die Chromothripsis verantwortlich? Bilden sich bei Defekten verschiedener Komponenten unterschiedliche Tumore?
  • Lassen sich die Mechanismen, durch die solche Defekte die Chromothripsis hervorrufen, so weit charakterisieren, dass entsprechend gentechnisch veränderte Mäuse als Tiermodell dienen können?
  • Welcher Zusammenhang besteht in Tumoren des Menschen zwischen dem Auftreten der Chromothripsis und Defekten einzelner Komponenten der DNA-Reparaturmechanismen? Sind bei verschiedenen Tumoren, bei denen die Chromothripsis nachgewiesen wurde, unterschiedliche Komponenten der DNA-Reparaturmechanismen defekt?

Insgesamt möchte sie neue allgemeine Kenntnisse über die Chromothripsis und Störungen der DNA-Reparatur erlangen. Hierdurch lassen sich möglicherweise Ansatzpunkte für therapeutische Eingriffe in die gestörten Mechanismen gewinnen.